Etude NADINA : étude de phase 3 comparant l'ipilimumab en néoadjuvant associé au nivolumab par rapport au nivolumab en adjuvant standard, chez des patients ayant un mélanome macroscopique de stade III.

Résumé

Il s'agit d'un essai randomisé de phase 3 ouvert à deux bras incluant 420 patients atteints d'un mélanome cutané ou primitif inconnu de stade III (≤ 3 métastases résécables en transit autorisées). Les patients seront randomisés 1:1 pour recevoir soit : - 2 cycles d'ipilimumab 80 mg + nivolumab 240 mg néoadjuvant toutes les 3 semaines suivis d'une dissection totale des ganglions lymphatiques (TLND) et, le cas échéant, d'une résection des métastases en transit (bras A) - versus TLND standard initial +/- résection des métastases en transit suivie de 12 cycles de nivolumab 480 mg adjuvant toutes les 4 semaines (bras B). Les patients présentant une réponse partielle ou une non-réponse pathologique dans le bras A recevront également du nivolumab 480 mg adjuvant toutes les 4 semaines pendant 46 semaines (11 cycles). En cas de positivité à la mutation BRAF V600E/K, les patients du groupe A présentant une réponse pathologique partielle ou une non-réponse (> 10 % de tumeur viable) seront traités par dabrafenib plus trametinib adjuvant pendant 46 semaines. Les patients seront traités dans l'étude dans les deux groupes jusqu'à la progression du mélanome vers une maladie irrésécable de stade III ou IV, une récidive de la maladie, une toxicité inacceptable, le retrait du consentement du sujet ou jusqu'à la fin du traitement de l'étude. Une analyse intermédiaire sera réalisée après la survenue de 60 événements. Le comité de surveillance de la sécurité des données (DSMB) sera consulté ad hoc lorsque des toxicités inattendues seront signalées. Les patients seront suivis par 12 scanners hebdomadaires jusqu'à la fin de l'année 3, puis jusqu'à l'année 5 selon les normes de l'institut.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 16 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005271
• EudraCT/ID-RCB : 2021-001492-16

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 3
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Multicenter Phase 3 Trial Comparing Neoadjuvant Ipilimumab Plus Nivolumab Versus Standard Adjuvant Nivolumab in Macroscopic Stage III Melanoma - NADINA

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'un essai randomisé de phase 3 ouvert à deux bras incluant 420 patients atteints d'un mélanome cutané ou primitif inconnu de stade III (≤ 3 métastases résécables en transit autorisées). Les patients seront randomisés 1:1 pour recevoir soit : - 2 cycles d'ipilimumab 80 mg + nivolumab 240 mg néoadjuvant toutes les 3 semaines suivis d'une dissection totale des ganglions lymphatiques (TLND) et, le cas échéant, d'une résection des métastases en transit (bras A) - versus TLND standard initial +/- résection des métastases en transit suivie de 12 cycles de nivolumab 480 mg adjuvant toutes les 4 semaines (bras B). Les patients présentant une réponse partielle ou une non-réponse pathologique dans le bras A recevront également du nivolumab 480 mg adjuvant toutes les 4 semaines pendant 46 semaines (11 cycles). En cas de positivité à la mutation BRAF V600E/K, les patients du groupe A présentant une réponse pathologique partielle ou une non-réponse (> 10 % de tumeur viable) seront traités par dabrafenib plus trametinib adjuvant pendant 46 semaines. Les patients seront traités dans l'étude dans les deux groupes jusqu'à la progression du mélanome vers une maladie irrésécable de stade III ou IV, une récidive de la maladie, une toxicité inacceptable, le retrait du consentement du sujet ou jusqu'à la fin du traitement de l'étude. Une analyse intermédiaire sera réalisée après la survenue de 60 événements. Le comité de surveillance de la sécurité des données (DSMB) sera consulté ad hoc lorsque des toxicités inattendues seront signalées. Les patients seront suivis par 12 scanners hebdomadaires jusqu'à la fin de l'année 3, puis jusqu'à l'année 5 selon les normes de l'institut.

Objectif(s) principal(aux) : Comparer la survie sans événement (SSE) dans les groupes néoadjuvant et adjuvant.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 16 ans.
• Mélanome résécable de stade III confirmé cytologiquement ou histologiquement d'origine primaire cutanée ou inconnue avec une ou plusieurs métastases ganglionnaires macroscopiques (cliniquement détectables), qui peuvent être biopsiées et un maximum de 3 métastases résécables supplémentaires en transit. Un mélanome primaire résécable concomitant est autorisé. Les ganglions lymphatiques cliniquement détectables sont définis comme étant soit un ganglion palpable, confirmé comme mélanome par pathologie, soit un ganglion lymphatique non palpable mais hypertrophié selon RECISTv1.1 (au moins 15 mm en petit axe), confirmé comme mélanome par pathologie, ou un ganglion lymphatique positif au PET scan de toute taille confirmé comme mélanome par pathologie.
• Aucune autre tumeur maligne, sauf si elle est correctement traitée et avec une espérance de vie liée au cancer de plus de 5 ans.
• Pas d'immunothérapie antérieure ciblant CTLA-4, PD-1 ou PD-L1.
• Pas de thérapie ciblée antérieure ciblant BRAF et/ou MEK.
• Pas de médicaments immunosuppresseurs dans les 6 mois précédant l'inclusion dans l'étude (les stéroïdes équivalents à la prednisolone ≤ 10 mg sont autorisés).
• Les valeurs de laboratoire de dépistage doivent répondre aux critères suivants : leucocytes ≥ 2,0 x 109/L, neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 5,5 mmol/L, créatinine ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), AST ≤ 1,5 x LSN, ALT ≤ 1,5 x LSN, bilirubine ≤ 1,5 x LSN (sauf pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)
• Taux de LDH < 1,5 x LSN
• Statut de performance 0 ou 1 selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS)
• Les femmes en âge de procréer (WOCP) doivent utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception appropriées, c'est-à-dire des méthodes avec un taux d'échec de < 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées systématiquement et correctement, pour éviter une grossesse pendant 23 semaines après la dernière perfusion d'ipilimumab + nivolumab
• Les hommes sexuellement actifs avec WOCP doivent utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception appropriées, c'est-à-dire des méthodes avec un taux d'échec de < 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées systématiquement et correctement, pour éviter une grossesse pendant 31 semaines après la dernière perfusion d'ipilimumab + nivolumab
• Le patient est disposé et capable de comprendre les exigences du protocole et de se conformer au calendrier de traitement, aux visites programmées, aux rapports électroniques sur les résultats des patients, aux biopsies tumorales et aux prélèvements sanguins supplémentaires pendant le dépistage et en cas de récidive, ainsi qu'aux autres exigences de l'étude
• Consentement éclairé signé.