Etude NANT 2015-02 : étude de phase 1-2 évaluant la dose maximale tolérée de lorlatinib chez des enfants et adolescents ayant un neuroblastome récidivant ou réfractaire.

Résumé

Le lorlatinib est un nouvel inhibiteur de toutes les formes activées de la protéine ALK dont le gène altéré dans certains cancers entraine la multiplication non contrôlée des cellules tumorales. L'objectif de cette étude est de déterminer la tolérance de lorlatinib, chez des enfants et adolescents ayant un neuroblastome récidivant ou réfractaire. Les patients recevront du lorlatinib, tous les jours lors de cures de 28 jours. La dose de lorlatinib est régulièrement augmentée par groupe de patient différents afin de déterminer la dose maximale tolérée et la dose recommandée pour la phase 2. Le lorlatinib sera administré en association avec une chimiothérapie pour évaluer sa sécurité d'administration avec le topotécan et le cyclophosphamide.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Entre 1 an et 90 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004571
• EudraCT/ID-RCB : 2017-000640-18
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03107988

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : NANT 2015-02 : Etude internationale de phase 1/2 portant sur le Lorlatinib (PF-06463922), un traitement oral inhibiteur d’ALK / ROS1, chez des patients présentant un Neuroblastome récidivant ou réfractaire avec altération génétique activatrice d’ALK.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 1-2, non randomisée et multicentrique. Les patients reçoivent du lorlatinib PO tous les jours, lors de cures de 28 jours.  Dans le cadre de cette étude, plusieurs cohortes :  - cohorte A1 est composée d'enfants et adolescents en monothérapie avec escalade de dose.  - La cohorte A2 est composée d'adultes en monothérapie avec escalade de dose.  - La cohorte B1 est composée d'enfants et adolescents qui reçoivent du lorlatinib en monothérapie lorsque la dose de phase 2 recommandée est établie à partir de la cohorte A1.  - La cohorte B2 est composée d'enfants et adolescents qui reçoivent du lorlatinib administré en association avec topotécan et cyclophosphamide. La maladie sera évaluée à la fin des cures 2, 4 et 6, puis après cela, chaque 4ème cure. Dans les cohortes A1, A2 et B1, les cures continuent sauf en cas d'apparition de toxicités. Dans la cohorte B2, les patients peuvent réaliser jusqu'à 24 cures

Objectif(s) principal(aux) : Déterminer la dose maximale tolérée de lorlatinib.

Objectifs secondaires :

• Décrire les toxicités de lorlatinib.
• Caractériser la pharmacocinétique du lorlatinib en monothérapie.
• Décrire les toxicités du lorlatinib en association avec le topotécan et la cyclophosphamide,
• Caractériser la pharmacocinétique du lorlatinib associé au topotécan et à la cyclophosphamide.
• Evaluer l'activité anti-tumorale du lorlatinib (étude de phase 1 axée sur les biomarqueurs).

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 12 mois.
• Diagnostic de neuroblastome et/ou présence de cellules tumorales dans la moelle osseuse avec augmentation des catécholamines urinaires.
• Présence d'une mutation activatrice d’ALK, d'une amplification d'ALK ou de toute protéine de fusion ALK provenant d'une translocation chromosomique dans la tumeur détectée par une analyse génétique certifiée (ex : CLIA).
• Neuroblastome à haut risque (classification COG).
• Maladie récurrente / progressive ou réfractaire ou persistante.
• Selon la localisation de la maladie (osseuse, moelle osseuse ou sites de tissus mous): critères définis dans le protocole.
• Score de Lansky (≤ 16 ans) ou de Karnofsky (> 16 ans) ≥ 50%.
• Patient ayant complètement récupéré des effets toxiques aigus de toutes les chimiothérapies, immunothérapies ou radiothérapies antérieures.
• Fonctions hématologique, rénale, hépatique, pancréatique, neuropsychologique, cardiaque et pulmonaire telles que décrites dans le protocole.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Maladie de tout système ou organe vital qui compromettrait leur capacité à supporter la thérapie.
• Sous hémodialyse.
• Infection active ou non contrôlée.
• Sérologie VIH positive, sérologie VHB positive, sérologie VHC positive.
• Autre médicament anticancéreux ou radiothérapie, corticostéroïdes systémiques chroniques > dose physiologique, inhibiteurs du CYP3A4, inducteurs du CYP34A, substrats CYP34A.
• Traitement antérieur par lorlatinib ou exposition à certaines modalités thérapeutiques décrites dans le protocole.
• Antécédents de greffe de cellules souches allogéniques.
• Impossibilité de se conformer aux exigences du suivi médical régulier nécessaire à la sécurité de l'étude.
• Femme enceinte, réticente à utiliser une contraception efficace ou en cours d'allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Toxicités de lorlatinib.