Etude 2215-CL-0603 : étude de phase 1/2, évaluant la tolérance et la sécurité d'emploi du gilteritinib (ASP2215) associé à une chimiothérapie, chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) récidivante ou réfractaire et positive à la duplication interne en tandem (ITD) de tyrosine kinase 3 (FLT3) de type FMS.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Leucémie aiguë myéloïde.

Spécialité(s) :

  • Chimiothérapie
  • Thérapies Ciblées

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Entre 6 mois et 21 ans.

Promoteur :

Astellas Pharma

Etat de l'essai :

ouvert aux inclusions

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 04/09/2020
Fin d'inclusion prévue le : 30/09/2024
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: -
Tous pays: 97
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: 6
Tous pays: 25

Résumé

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est une maladie rare qui touche principalement les personnes âgées. Il s’agit d’un cancer du sang et de la moelle osseuse qui évolue rapidement en l’absence de prise en charge thérapeutique. La leucémie myéloïde aiguë est la plus fréquente des leucémies aiguës de l’adulte. Elle touche 5/100 000 habitants en Europe, soit plus de 20 000 nouveaux cas par an. Le taux de survie à cinq ans pour les patients de 60 ans et plus atteints de LMA est inférieur à 10 %. La leucémie myéloïde aiguë (LMA) en rechute (récidivante) est une leucémie qui est réapparue après le traitement et la rémission. La LMA réfractaire est une leucémie qui n’a pas répondu au traitement. La rémission complète n’a pas été atteinte parce que les agents chimiothérapeutiques n’ont pas détruit suffisamment de cellules leucémiques. La LMA en rechute tout comme la LMA réfractaire nécessitent d’autres traitements pour parvenir à la rémission complète. L'objectif de la phase 1 (augmentation de la dose) de l'étude est d'établir une dose recommandée de phase 2 (RP2D) optimale, sûre et biologiquement active et/ou de déterminer la dose maximale tolérée (DMT) pour le gilteritinib en association séquentielle avec la fludarabine, la cytarabine et le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (FLAG). L'objectif de la phase 2 (augmentation de la dose) est de déterminer les taux de rémission complète (RC) et les taux de rémission complète composite (RCc) après deux cycles de traitement. L'étude évaluera également l'innocuité, la tolérance et les toxicités du gilteritinib en association avec le FLAG, évaluera l'inhibition de FLT3, évaluera la pharmacocinétique (PK), effectuera des mesures en série de la maladie résiduelle minimale, obtiendra des estimations préliminaires de la survie sans événement (EFS) à 1 an et du taux de survie globale (OS) et évaluera l'acceptabilité ainsi que l'appétence de la formulation. Cette étude est divisée en 2 parties. Lors de la partie 1, les patients recevront une chimiothérapie à base de fludarabine, de cytarabine et de G-CSF pendant 5 jours, associée à du gilteritinib administré une fois par jour pendant 2 semaines. La dose de gilteritinib sera régilèrement augmentée par groupe de patients différents afin de déterminer la dose recommandée à administrer lors de ma partoe 2. Les patients pourront recevoir de la cytarabine intrathécale prophylactique au début de la cure, conformément aux normes institutionnelles. Un patient ayant terminé 2 cures (la cure est défini comme 28 jours) aura la possibilité de participer à un traitement à long terme (LTT) avec du gilteritinib (jusqu'à 2 ans). Lors de la partie 2, les patients recevront une chimiothérapie à base de fludarabine, de cytarabine et de G-CSF pendant 5 jours, associée à du gilteritinib administré une fois par jour pendant 2 semaines, administré à la dose déterminée dans la partie 1. Les patients pourront recevoir de la cytarabine intrathécale prophylactique au début de la cure, conformément aux normes institutionnelles. Un patient qui termine 2 cures (la cure est défini comme 28 jours) aura la possibilité de participer à un traitement à long terme (LTT) avec du gilteritinib (jusqu'à 2 ans). Une cure sera définie comme 28 jours de traitement. Un patient ayant terminé 1 ou 2 cures de traitement en phase 1 ou 2 aura la possibilité de participer à un traitement à long terme (LTT) avec du gilteritinib (jusqu'à 2 ans).

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Entre 6 mois et 21 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF-005056
  • EudraCT/ID-RCB : 2018-002301-61
  • Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04240002

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Non
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 1-2
  • Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A Phase 1/2, Multicenter, Open-Label, Single Arm, Dose Escalation and Expansion Study of Gilteritinib (ASP2215) Combined With Chemotherapy in Children, Adolescents and Young Adults With FMS-like Tyrosine Kinase 3 (FLT3)/Internal Tandem Duplication (ITD) Positive Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia (AML).

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 1/2, non randomisée et multicentrique. L'etude est divisée en 2 phases ! 1 Phase 1 (escalade de dose) : les patients reçoivent une chimiothérapie à base de fludarabine IV, de cytarabine IV et du G-CSF en SC (FLAG) de J-1 à J5 et du gilteritinib PO, administré une fois par jour de J8 à J21 selon un schéma d'escamade de doseLes patients peuvent recevoir de la cytarabine intrathécale prophylactique au début de la cure, conformément aux normes institutionnelles. Un patient ayant terminé 2 cures (la cure est défini comme 28 jours) a la possibilité de participer à un traitement à long terme (LTT) avec du gilteritinib (jusqu'à 2 ans). 2- Phsae 2 (Extension de dose) : les patients reçoivent une chimiothérapie à base de fludarabine IV, de cytarabine IV et du G-CSF en SC (FLAG) de J-1 à J5 et du gilteritinib PO administré une fois par jour de J8 à J21 à la dose déterminée dans la partie d'escalade de dose. Les patients peuvent recevoir de la cytarabine intrathécale prophylactique au début de la cure, conformément aux normes institutionnelles. Un patient qui termine 2 cures (la cure est défini comme 28 jours) a la possibilité de participer à un traitement à long terme (LTT) avec du gilteritinib (jusqu'à 2 ans). Une cure est définie comme 28 jours de traitement. Un patient ayant terminé 1 ou 2 cures de traitement en phase 1 ou 2 a la possibilité de participer à un traitement à long terme (LTT) avec du gilteritinib (jusqu'à 2 ans).

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la sécurité et l'efficacité du gilteritinib (ASP2215).

Objectifs secondaires :

  • Evaluer le nombre de participants présentant des événements indésirables, des anomalies des signes vitaux, des anomalies à l'électrocardiogramme et/ou des anomalies des valeurs de laboratoire.
  • Evaluer le pourcentage d’inhibition du FLT3 phosphorylé chez les participants.
  • Evaluer les paramètres pharmacocinétique du giltéritinib.
  • Evaluer la durée de survie sans progression et survie globale.
  • Evaluer le nombre de participants ayant un statut de maladie résiduelle minimale (MRD) négatif.
  • Evaluer le nombre de participants avec un statut MRD négatif par rapport au taux de rémission complète et rémission complète composite.
  • Evaluer le nombre de participants avec un statut MRD négatif par rapport à la survie globale.
  • Evaluer les résultats cliniques du goût.

Critères d’inclusion :

  • Age de ≥ 6 mois et de < 21 ans.
  • Pour la phase 2 : l'inscription des sujets de 6 mois à moins d'un an et de 1 an à moins de 2 ans dépendra de l'établissement de la dose recommandée de phase 2 (RP2D) dans les groupes d'âge respectifs au cours de la phase 1.
  • Diagnostic de leucémie aiguë myéloïde (LAM) selon la classification franco-américaine-britannique (FAB) avec ≥ 5 % de blastes dans la moelle osseuse, avec ou sans maladie extramédullaire.
  • Pour la phase 1 : le sujet doit être en première rechute ou en rechute plus importante ou réfractaire au traitement d'induction avec pas plus d'une tentative d'induction de rémission (jusqu'à 2 cycles d'induction).
  • Pour la phase 2 : le sujet doit être réfractaire ou en première rechute hématologique après un traitement d'induction de rémission de première intention de la LAM (jusqu'à 2 cycles d'induction).
  • Le sujet s’est complètement remis des effets toxiques aigus de toutes les chimiothérapies, immunothérapies ou radiothérapies antérieures avant de participer à cette étude.
  • Pour les sujets subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), au moins 90 jours doivent s'être écoulés depuis la GCSH et le sujet ne doit pas avoir de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) active.
  • Le sujet a un score de Karnofsky ≥ 50 (si le sujet est âgé de ≥ 16 ans) ou un score de Lansky ≥ 50 (si le sujet est âgé de < 16 ans).
  • Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS et transaminases ≤ 3,0 x LNS.
  • Fonction rénale : débit de filtration glomérulaire > 60 mL/min/1,73m².
  • Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
  • Le sujet et ses parents ou tuteurs légaux acceptent de ne pas participer à une autre étude interventionnelle pendant qu'ils sont sous traitement.
  • Vaccins vivants - Au moins 6 semaines doivent s'être écoulées depuis l'administration de la dernière dose d'un vaccin vivant et avant le début du traitement à l'étude.
  • Phase 1 : Le sujet est positif pour la mutation FLT3 dans la moelle osseuse ou le sang tel que déterminé par l'institution locale.
  • Phase 2 : Le sujet est positif pour la mutation FLT3 dans la moelle osseuse ou le sang tel que déterminé par l'institution locale.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Leucémie active du SNC.
  • Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou importante.
  • Infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre qui présente des signes/symptômes persistants liés à l'infection sans amélioration malgré des antibiotiques appropriés ou un autre traitement.
  • Le sujet reçoit ou prévoit de recevoir une chimiothérapie, une radiothérapie ou une immunothérapie concomitante autre que celles spécifiées dans le protocole.
  • Réaction du greffon contre l'hôte (GVHD) active cliniquement significative ou suit un traitement par des médicaments immunosuppresseurs pour le traitement d'une GVHD active
  • Tumeurs malignes actives autres que la LAM.
  • Maladie concomitante importante, d’une affection, d’un trouble psychiatrique ou d’un problème social qui pourrait compromettre la sécurité ou la conformité du sujet, interférer avec le consentement, la participation à l’étude, le suivi ou l’interprétation des résultats de l’étude.
  • Hypokaliémie et/ou une hypomagnésémie lors de la sélection.
  • Traitement avec des médicaments concomitants qui sont de puissants inducteurs du cytochrome P450 (CYP)3A/P-glycoprotéine (P-gp).
  • Sérologie VIH, VHB et VHC positive.
  • Le sujet doit attendre au moins 5 demi-vies après l’arrêt du traitement avec un agent expérimental et avant de commencer le traitement par le giltéritinib.
  • Allergie connue ou hypersensibilité au produit à l’étude ou à l’un de ces excipients.
  • Femme enceinte ou en cours d'allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Phase 1 : Nombre de participants présentant une toxicité limitant la dose. Phase 2 : Taux de rémission complète et taux de rémission complète composite après 2 cures de traitement.

Carte des établissements