Étude NEMO : étude de phase 2, randomisée évaluant l’activité du nintédanib par rapport à un placebo, comme traitement de seconde ligne anticipée après la première ligne de chimiothérapie, chez des patients ayant un mésothéliome pleural malin (MPM) inopérable.

Résumé

Le mésothéliome est une tumeur maligne rare qui affecte les cellules du mésothélium, membrane protectrice qui recouvre la plupart des organes internes du corps dont la plèvre, le péritoine et le péricarde. Sa forme la plus fréquente est le mésothéliome pleural malin. Il s’agit d’une forme dite primitive de cancer de la plèvre, qui se caractérise par une multiplication des cellules cancéreuses dans le tissu constituant la plèvre. La plèvre est une membrane qui enveloppe les poumons, constituée de deux feuillets, l’un recouvre les poumons (feuillet intérieur ou plèvre viscérale), l’autre recouvre l’intérieur de la cavité thoracique (feuillet extérieur ou plèvre pariétale). Lorsque la maladie survient, la plèvre s’épaissit, prend un aspect festonné et l’espace entre ces deux feuillets (cavité pleurale) peut se remplir de liquide et entraîner des difficultés respiratoires. La prise en charge du Mésothéliome Pleural Malin est personnalisée et décidée par une équipe médicale multidisciplinaire en accord avec le patient. Elle repose essentiellement sur la chimiothérapie. Le nintédanib est un inhibiteur des tyrosine kinases. Le nintédanib se fixe de manière compétitive au site de liaison de l'adénosine triphosphate (ATP) de ces récepteurs et bloque ainsi la signalisation intracellulaire. Il inhibe également plusieurs autres kinases impliquées dans l’initiation tumorale. Le nintédanib bloque l'activation des cascades de signalisation induites par les récepteurs aux facteurs de croissance qui jouent un rôle important dans la prolifération, la migration et la différenciation des fibroblastes/myofibroblastes pulmonaires, qui sont les cellules caractéristiques de la pathologie de fibrose pulmonaire idiopathique. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’activité du nintédanib par rapport à un placebo, comme traitement de seconde ligne anticipée après la première ligne de chimiothérapie chez des patients ayant un mésothéliome pleural malin (MPM) inopérable. Les patients recevront une chimiothérapie de première ligne à base de platine pendant 4 à 6 cures pour traiter le mésothéliome pleural malin après confirmation de l’absence de progression de la maladie et dans les 60 jours après la dernière administration de la chimiothérapie. Puis les patients seront répartis de manière aléatoire en 2 groupes de traitement : Les patients du 1er groupe recevront du nintédanib PO 2 fois par jour à chaque cure de 28 jours. Les patients du 2ème groupe recevront un placebo PO au lieu du nintédanib. Les patients seront traités jusqu’à progression, intolérance inacceptable, retrait du consentement, décision du patient ou du médecin (en cas de progression symptomatique) ou jusqu’au décès. Les patients seront suivis toutes les 8 semaines. Les examens comprendront notamment une évaluation par tomodensitométrie du thorax et de la partie supérieure de l’abdomen.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4100
• EudraCT/ID-RCB : 2016-000521-38
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT02863055

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Oui
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Nintédanib comme traitement d’entretien du mésothéliome pleural malin (NEMO) : étude de phase II, en double aveugle, randomisée du Groupe sur le cancer du poumon de l’EORTC.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients reçoivent une chimiothérapie de première ligne à base de platine pendant 4 à 6 cures pour traiter le mésothéliome pleural malin après confirmation de l’absence de progression de la maladie et dans les 60 jours après la dernière administration de la chimiothérapie. Les patients sont ensuite randomisés en 2 bras de traitement : - Bras A (expérimental) : les patients reçoivent du nintédanib PO, 2 fois par jour, tous les 28 jours. - Bras B (contrôle) : les patients reçoivent un placebo PO, 2 fois par jour, tous les 28 jours. Les patients sont traités jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, retrait du consentement, décision du patient ou du médecin (en cas de progression symptomatique) ou jusqu’au décès. Les patients sont suivis toutes les 8 semaines. Les examens comprennent notamment une évaluation par tomodensitométrie du thorax et de la partie supérieure de l’abdomen.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la survie sans progression.

Objectifs secondaires :

• Evaluer le taux de survie globale.
• Evaluer le délai jusqu’à l’échec du traitement.
• Évaluer le taux de réponse globale (RECIST 1.1).
• Évaluer la sécurité d’emploi du traitement (NCI-CTCAE v4.0).

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Diagnostic histologique d’un mésothéliome pleural malin (MPM) inopérable.
• Réponse ou maladie stable conformément aux critères RECIST modifiés après une chimiothérapie de première ligne à base de platine‐pémétrexed pendant 4 à 6 cures.
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Fonction médullaire, hépatique et rénale adéquate, évaluée selon les exigences de laboratoire suivantes. Les analyses sont à effectuer dans les 7 jours avant le début de la première dose.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction de coagulation : INR ≤ 1,5 x LNS et TCA ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS, phosphatase alcaline ≤ 4 x LNS et transaminases ≤ 1,5 x LNS (≤ 2,5 x LNS dans le cas de métastases hépatiques).
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) soit déterminée par le recueil des urines de 24 heures. Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dl ou ≤ 130 μmol ou débit de filtration glomérulaire (DFG) > 45 ml/min (si la créatinine sérique est supérieure à 1,5 mg/dl).
• Protéinurie de grade < 2 ou supérieur selon les critères CTCAE.
• Les patients en âge de procréer / ayant un potentiel reproductif doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates pendant la période du traitement de l’étude et pendant au moins 3 mois après le dernier traitement de l’étude telles que définies par l’investigateur. Les méthodes contraceptives hautement efficaces sont définies comme celles associées à un faible taux d’échec (c’est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu’elles sont utilisées de manière régulière et correcte. Comme l’effet du nintedanib sur le métabolisme et sur l’efficacité des contraceptifs n’a pas été testé, les méthodes de contraception dites de barrière devront être utilisées comme seconde méthode de contraception, afin d’éviter toute grossesse.
• Les femmes qui allaitent doivent interrompre l’allaitement avant la première dose du traitement de l’étude et jusqu’à 3 mois après le dernier traitement de l’étude.
• Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la première dose du traitement de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Tumeurs situées au centre avec preuve radiographique (TDM ou IRM) d’invasion locale de vaisseaux sanguins importants ; les patients présentant une atteinte pleurale médiastinale typique avec mésothéliome restent éligibles.
• Métastases cérébrales actives (par ex. stables pendant < 4 semaines ; pas de traitement antérieur adéquat par radiothérapie ; symptomatiques, nécessitant un traitement par des antiépileptiques ; un traitement par dexaméthasone sera autorisé s’il est administré à une dose stable pendant au moins 1 mois avant la randomisation) ; les patients présentant des symptômes neurologiques suspects doivent passer une TDM/IRM du cerveau afin d’évaluer les métastases cérébrales.
• Métastases leptoméningées.
• Preuve radiographique de tumeurs cavitaires ou nécrotiques.
• Complications hémorragiques actives ou antérieures qui empêcheraient un traitement anti angiogenèse.
• Preuve ou antécédents de diathèse hémorragique ou coagulopathie.
• Ascite cliniquement significative préexistante et/ou épanchement pleural cliniquement significatif.
• Ulcères cliniquement actifs (tractus gastro‐intestinal, peau).
• Antécédents d’hémoptysie cliniquement significative dans les 3 derniers mois (plus d’une cuiller à café de sang frais par jour).
• Antécédents d’événement thrombotique majeur ou de saignement important cliniquement significatif dans les 6 derniers mois.
• Prédisposition héréditaire connue aux saignements ou à la thrombose.
• Pneumonectomie extrapleurale antérieure (d’autres formes d’intervention chirurgicale antérieure, par ex. une pleurectomie, sont acceptables).
• Perte de poids significative (> 10 %) dans les 6 dernières semaines avant le traitement dans l’étude actuelle.
• Cancer cliniquement actif autre qu’un mésothéliome dans les 5 années précédant le début du traitement de l’étude.
• Maladies cardiovasculaires cliniquement significatives c’est-à-dire hypertension non contrôlée par un traitement médical, angor instable, antécédents d’infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois, insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ 2, arythmie cardiaque grave, épanchement péricardique cliniquement significatif.
• Dernière dose de la chimiothérapie à base de platine administrée depuis plus de 60 jours (c’est-à-dire que la randomisation doit avoir lieu dans les 60 jours après la dernière dose de la dernière cure de chimiothérapie à base de platine/pémétrexed).
• Traitement anticancéreux systémique antérieur, y compris un traitement cytotoxique ou un inhibiteur des points de contrôle immunitaires, pour le MPM, autre qu’un doublet de chimiothérapie à base de platine de première ligne.
• Traitement antérieur par radiothérapie (à l’exception de la radiothérapie palliative) pendant l’étude ou dans les 3 semaines précédant le début du médicament de l’étude.
• Traitements antérieurs par inhibiteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) (par ex. bévacizumab, sorafénib, etc.).
• Traitement avec d’autres médicaments expérimentaux ou traitement reçu dans une autre étude clinique interventionnelle dans les 4 dernières semaines précédant le début du traitement ou en même temps que l’étude.
• Utilisation impossible à arrêter d’un traitement anticoagulant (à l’exception de l’héparine à faible dose et/ou de l’héparine de rinçage si nécessaire pour l’entretien d’un dispositif intraveineux à demeure) ou un traitement antiplaquettaire (à l’exception d’un traitement chronique à faible dose par acide acétylsalicylique ≤ 325 mg par jour).
• Blessures et/ou interventions chirurgicales majeures dans les 4 dernières semaines précédant la randomisation avec une guérison incomplète de la plaie. Aucune intervention chirurgicale prévue pendant la période de l’étude sous traitement.
• Infections cliniquement graves nécessitant un traitement antibiotique systémique (par ex. antiviral, antimicrobien, antifongique).
• Toxicomanie, situations médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du patient à l’étude ou l’évaluation des résultats de l’étude.
• Allergie connue ou suspectée à l’agent expérimental ou à tout agent donné en association dans cette étude.
• Allergie au soja ou aux cacahuètes.
• Incapacité à comprendre et non enclin à signer un consentement éclairé écrit.
• Toute situation clinique, psychologique, familiale ou sociologique instable qui pourrait compromettre la sécurité du patient et son respect du protocole de l’étude et du calendrier de suivi (ces conditions doivent être discutées avec le patient avant son enregistrement dans l’étude).
• Habiter en dehors des limites géographiques de couverture des centres investigateurs.
• Patients incapables d’avaler des médicaments par voie orale, et toute maladie de malabsorption.
• Sérologie VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survie sans progression.