Etude NeoB-Cap1 : étude de phase 1/2, évaluant le [177Lu]Lu-NeoB en association avec la capécitabine, chez des patients ayant un cancer du sein métastatique GRPR+, ER+, HER2-, après progression lors d'une précédente hormonothérapie en association avec un inhibiteur de CDK4/6.

Résumé

Le [68Ga]Ga-NeoB est un agent d'imagerie pour tomographie par émission de positons (TEP) étudié dans le cadre d'études avec traitement par [177Lu]Lu-NeoB chez des patients atteints de tumeurs surexprimant le récepteur du peptide libérant la Gastrine (GRPR), y compris les patients atteints de cancer du sein métastatique. Le [68Ga]Ga-NeoB a montré des performances techniques et diagnostiques favorables pour identifier les tumeurs malignes exprimant GRPR, à la fois dans les études précliniques et cliniques, avec une bonne qualité d'image qui permet l'interprétation. [177Lu]Lu-NeoB a montré une forte affinité pour le GRPR et sa capacité à cibler la tumeur exprimant le GRPR a été confirmée dans des études d'imagerie in vivo et de biodistribution dans des modèles tumoraux. [177Lu]Lu-NeoB est rapidement éliminé du sang, rapidement éliminé par le système rénal, sans rétention dans les reins. [177Lu]Lu-NeoB est actuellement évalué en tant qu'agent unique dans une étude qui évalue l'innocuité, la tolérance, la distribution dans tout le corps, la dosimétrie des radiations et l'activité antitumorale du [177Lu]Lu-NeoB administré à des patients atteints de tumeurs solides avancées connues pour surexprimer le GRPR et qui n'ont aucune option thérapeutique disponible. Les données montrent que [177Lu]Lu-NeoB a montré un bon profil de tolérance et de sécurité et une biodistribution favorable avec une faible absorption dans les organes considérés à risque en raison de l'expression de GRPR, comme le pancréas, ou en raison de la thérapie par radioligand (RLT), comme la moelle rouge, et la voie d'excrétion, comme les reins. La capécitabine est un carbamate de fluoropyrimidine par voie orale qui est converti en 5-fluorouracile (5-FU) de préférence dans le tissu tumoral grâce à l'exploitation de concentrations intratumorales élevées de thymidine phosphorylase. C'est l'un des choix de traitement de chimiothérapie les plus fréquents pour les patients atteints de cancer du sein métastatique HR+/HER2- après échec de CDK4/6i de la 2e ligne et au-delà, comme le montrent les données réelles. Elle est également considérée comme un radiosensibilisateur puissant. La combinaison synergique de chimiothérapie et de radionucléides a le potentiel d'améliorer l'efficacité. L'objectif de cette étude de phase 1/2 menée chez des participants atteints d'un cancer du sein métastatique ER+/HER2-, positif au récepteur du peptide libérant la gastrine (GRPR+) après progression sous traitement à base de CDK4/6i est le suivant : - Dans la phase 1 (partie escalade de dose), déterminer les doses et schémas thérapeutiques recommandés de [177Lu]Lu-NeoB en association avec la capécitabine chez les femmes et les hommes ménopausés ne nécessitant pas d'agoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines. - Dans la phase 2 (partie optimisation de la dose), évaluer l'efficacité préliminaire de 2 niveaux de dose et schémas thérapeutiques différents de [177Lu]Lu-NeoB en association avec la capécitabine chez les adultes, y compris les femmes pré/périménopausées et postménopausées, et les hommes, indépendamment de leur besoin d'un agoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRha). La période de sélection de 42 jours sera suivie de la période de traitement jusqu'à la progression de la maladie, l'arrêt du traitement de l'étude pour toute autre raison telle qu'une toxicité inacceptable, une détérioration symptomatique, une perte de suivi, une décision de l'investigateur ou le décès, selon la première éventualité. La période de suivi post-traitement comprendra le suivi de sécurité pendant 8 semaines après l'arrêt du traitement et le suivi de sécurité et de survie à long terme jusqu'à 5 ans à compter de la date de la dernière dose de [177Lu]Lu-NeoB du participant. Lors de la sélection, les patients recevront l'agent d'imagerie radioligand [68Ga]Ga-NeoB pour une tomographie par émission de positons (TEP)/tomodensitométrie (TDM) ou une TEP/imagerie par résonance magnétique (IRM). Une administration supplémentaire de [68Ga]Ga-NeoB pour TEP/TDM ou TEP/IRM sera effectuée après leur dernière administration de [177Lu]Lu-NeoB pour les participants de la phase 2 uniquement. Pendant la période de traitement, les patients devront se rendre sur place environ toutes les 3 semaines pendant les 9 premiers mois, puis toutes les 6 semaines par la suite, le premier jour de chaque cure (défini comme une période de 3 semaines) ou toutes les deux cures, respectivement, pour subir l'administration ou la distribution du traitement à l'étude, la dosimétrie et les évaluations de sécurité. Les évaluations tumorales seront effectuées toutes les 9 semaines jusqu'au mois 18, toutes les 12 semaines jusqu'au mois 46 et selon les indications cliniques par la suite, jusqu'à la progression de la maladie. Après l'arrêt du traitement à l'étude, les participants seront suivis pour la sécurité pendant 8 semaines après leur dernière administration de traitement à l'étude. Au-delà des 8 semaines initiales de suivi de sécurité, tous les participants seront suivis conformément au calendrier des évaluations, pendant un total de 5 ans à compter de leur dernière administration de [177Lu]Lu-NeoB, ou jusqu'au décès, à la perte de suivi, à la décision du participant/tuteur ou de l'investigateur ou au retrait du consentement. La fin de l'étude sera définie comme la date de la dernière visite, de la dernière procédure programmée ou du dernier suivi (ou la date du décès, la décision du participant/tuteur ou de l'investigateur, la date de décès ou la perte de suivi, selon la première éventualité) du dernier participant à l'étude à l'échelle mondiale, ou 5 ans après la dernière administration de [177Lu]Lu-NeoB au dernier participant à l'étude, selon la dernière éventualité.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005646
• EudraCT/ID-RCB : 2023-506717-21-00
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06247995

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A Phase I/II, Open-label, Multi-center Trial of [177Lu]Lu-NeoB in Combination With Capecitabine in Adult Patients With Gastrin Releasing Peptide Receptor Positive, Estrogen Receptor-positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 Negative Metastatic Breast Cancer After Progression on Previous Endocrine Therapy in Combination With a CDK4/6 Inhibitor.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 1/2, multicentrique de [177Lu]Lu-NeoB en association avec la capécitabine chez des patients ayant un cancer du sein métastatique positif au récepteur du peptide de libération de la gastrine, positif au récepteur des œstrogènes et négatif au récepteur du facteur de croissance épidermique humain-2 après progression lors d'une précédente hormonothérapie en association avec un inhibiteur de CDK4/6. La période de sélection de 42 jours est suivie de la période de traitement jusqu'à la progression de la maladie, l'arrêt du traitement de l'étude pour toute autre raison telle qu'une toxicité inacceptable, une détérioration symptomatique, une perte de suivi, une décision de l'investigateur ou le décès, selon la première éventualité. La période de suivi post-traitement comprend le suivi de sécurité pendant 8 semaines après l'arrêt du traitement et le suivi de sécurité et de survie à long terme jusqu'à 5 ans à compter de la date de la dernière dose de [177Lu]Lu-NeoB du participant. Lors de la sélection, les patients reçoivent l'agent d'imagerie radioligand [68Ga]Ga-NeoB pour une tomographie par émission de positons (TEP)/tomodensitométrie (TDM) ou une TEP/imagerie par résonance magnétique (IRM). Une administration supplémentaire de [68Ga]Ga-NeoB pour TEP/TDM ou TEP/IRM est effectuée après leur dernière administration de [177Lu]Lu-NeoB pour les participants de la phase 2 uniquement. Pendant la période de traitement, les patients doivent se rendre sur place environ toutes les 3 semaines pendant les 9 premiers mois, puis toutes les 6 semaines par la suite, le premier jour de chaque cure (défini comme une période de 3 semaines) ou toutes les deux cures, respectivement, pour subir l'administration ou la distribution du traitement à l'étude, la dosimétrie et les évaluations de sécurité. Les évaluations tumorales sont effectuées toutes les 9 semaines jusqu'au mois 18, toutes les 12 semaines jusqu'au mois 46 et selon les indications cliniques par la suite, jusqu'à la progression de la maladie. Après l'arrêt du traitement à l'étude, les participants sont suivis pour la sécurité pendant 8 semaines après leur dernière administration de traitement à l'étude. Au-delà des 8 semaines initiales de suivi de sécurité, tous les participants sont suivis conformément au calendrier des évaluations, pendant un total de 5 ans à compter de leur dernière administration de [177Lu]Lu-NeoB, ou jusqu'au décès, à la perte de suivi, à la décision du participant/tuteur ou de l'investigateur ou au retrait du consentement. La fin de l'étude est définie comme la date de la dernière visite, de la dernière procédure programmée ou du dernier suivi (ou la date du décès, la décision du participant/tuteur ou de l'investigateur, la date de décès ou la perte de suivi, selon la première éventualité) du dernier participant à l'étude à l'échelle mondiale, ou 5 ans après la dernière administration de [177Lu]Lu-NeoB au dernier participant à l'étude, selon la dernière éventualité.

Objectif(s) principal(aux) : Phase 1 : Déterminer les doses et schémas thérapeutiques recommandés de [177Lu]Lu-NeoB en association avec la capécitabine. Phase 2 : Evaluer l'efficacité préliminaire de 2 niveaux de dose et schémas thérapeutiques différents de [177Lu]Lu-NeoB en association avec la capécitabine.

Objectifs secondaires :

• Evaluer les paramètres pharmacocinétique.
• Evaluer les courbes d'activité temporelle liées à [177Lu]Lu-NeoB.
• Evaluer les doses de rayonnement absorbées de [177Lu]Lu-NeoB dans les organes et les lésions cibles.
• Evaluer le pourcentage de concordance positive et concordance prédictive positive de la TEP [68Ga]Ga-NeoB par rapport à l'imagerie conventionnelle comme référence par évaluation centrale.
• Effectuer l'évaluation visuelle de la qualité de l'image TEP/CT ou TEP/IRM [68Ga]Ga-NeoB avec différentes plages de doses de radioactivité, par évaluation centrale.
• Evaluer le taux de réponse objective et le taux de bénéfice clinique.
• Evaluer la suivie globale et sans progression.
• Evaluer le délai et la durée de réponse.
• Evaluer l'incidence et la gravité des événements indésirables et événements indésirables graves pour le 177-Lu-NeoB en association avec la capécitabine.
• Evaluer la modifications de dose pour [177Lu]Lu-NeoB en association avec la capécitabine.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Diagnostic histologiquement et/ou cytologiquement documenté de cancer du sein ER+.
• Cancer du sein HER2-négatif défini comme un test d'hybridation in situ négatif ou un statut IHC de 0, 1+ ou 2+. Si l'IHC est 2+, un test ISH négatif est requis.
• Patient n'ayant pas reçu plus de trois traitements endocriniens antérieurs dans le cadre d'un traitement métastatique, dont au moins un comprenait un traitement endocrinien en association avec un CDK4/6i.
• Cancer du sein métastatique avec une progression de la maladie confirmée radiologiquement après le traitement le plus récent.
• Maladie mesurable avec au moins une lésion mesurable selon RECIST 1.1. selon l'évaluation locale.
• Au moins une lésion cible avec une captation de [68Ga]Ga-NeoB supérieure à la captation physiologique du foie à la TEP/TDM ou à la TEP/IRM, selon la lecture locale.
• Les patients atteints d'une maladie hépatique ou pulmonaire doivent montrer une captation de [68Ga]Ga-NeoB supérieure à la captation physiologique du foie comme suit :
• - S'il existe une atteinte hépatique (en l'absence d'atteinte pulmonaire), dans ≥ 50 % de toutes les lésions hépatiques mesurables par tomodensitométrie (RECIST 1.1).
• - S'il existe une atteinte pulmonaire (en l'absence d'atteinte hépatique), dans ≥ 50 % de toutes les lésions pulmonaires mesurables par tomodensitométrie (RECIST 1.1).
• - Les patients présentant une atteinte hépatique et pulmonaire doivent présenter une captation de [68Ga]Ga-NeoB au-dessus du foie dans ≥ 50 % de toutes les lésions mesurables par tomodensitométrie, soit dans le foie, soit dans le poumon (RECIST 1.1) et dans au moins une lésion mesurable dans l'organe restant (poumon ou foie).
• Les patients présentant une atteinte du système nerveux central sont éligibles à condition qu'ils répondent à TOUS les critères suivants :
• - Au moins 2 semaines entre la fin du traitement précédent et le début du traitement à l'étude.
• - Tumeur du système nerveux central cliniquement stable au moment du dépistage.
• - Le patient ne reçoit pas de stéroïdes et/ou de médicaments antiépileptiques pour les métastases cérébrales au moment du début du traitement par radioligand.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 3,0 × LSN ou la bilirubine directe ≤ 1,5 × LSN et transaminases ≤ 2,5 x LSN.
• Fonction pancréatique : Lipase sérique ≤ 1,5 × LSN.
• Le patient doit avoir les valeurs de laboratoire de potassium, Magnésium ou calcium total dans les limites normales ou corrigées dans les limites normales avec des suppléments avant la première dose du médicament à l'étude.
• Le patient doit être capable d'avaler des comprimés de capécitabine.
• Le patient doit être capable de communiquer avec l'investigateur et de se conformer aux exigences des procédures de l'étude.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min selon l'équation de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
• Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5.
• Pour la phase 1 uniquement, les participantes doivent être ménopausées au moment du début du traitement de l'étude.
• Participants masculins, à condition qu'ils n'aient pas besoin de GnRHas continus pendant le traitement à l'étude.
• Pour la phase 2 uniquement, la participante est ménopausée selon les critères ci-dessus au moment du début du traitement de l’étude ou la participante est pré/périménopausée au moment du début du traitement à l'étude.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Patients ayant l’incapacité juridique de donner leur consentement éclairé, lorsque la réglementation locale l’exige.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Maladie viscérale symptomatique ou toute autre charge de morbidité présentant un risque de complications potentiellement mortelles, selon le jugement de l'investigateur.
• Le patient a reçu > 1 traitement antérieur par chimiothérapie et/ou conjugués anticorps-médicaments (ADC) dans un contexte métastatique.
• Le patient a reçu un traitement antérieur par capécitabine.
• Antécédents d'hypersensibilité ou de contre-indication à l'un des traitements de l'étude ou à leurs excipients ou à des médicaments de classes chimiques similaires.
• Le patient souffre d'un cancer du sein inflammatoire au moment du dépistage.
• Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude ou ne s'est pas remis d'effets secondaires majeurs.
• Le patient a reçu un traitement antérieur avec un produit radiopharmaceutique thérapeutique.
• Radiothérapie externe antérieure sur plus de 25 % de la moelle osseuse.
• Le patient présente une affection maligne concomitante ou une affection maligne dans les 3 ans précédant le début du traitement de l'étude, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer de la peau non mélanomateux ou d'un cancer du col de l'utérus réséqué de manière curative.
• Le patient présente une altération de la fonction gastro-intestinale ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments de l'étude, selon la discrétion de l'investigateur.
• Le patient souffre d'un autre problème médical concomitant grave et/ou non contrôlé qui, de l'avis de l'investigateur, entraînerait des risques de sécurité inacceptables, contre-indiquerait la participation du participant à l'étude clinique ou compromettrait le respect du protocole.
• Le patient a des antécédents de pancréatite aiguë ou une pancréatite aiguë en cours dans l’année précédant le dépistage.
• Antécédents ou diagnostic actuel d'altération de la fonction cardiaque, de maladie cardiaque cliniquement significative ou d'anomalies de l'ECG indiquant un risque significatif pour la sécurité des participants à l'étude.
• Le patient reçoit actuellement de la brivudine qui ne peut être interrompue au moins 4 semaines avant le début du traitement par capécitabine.
• Le patient reçoit actuellement des inhibiteurs de NEP et les images pour les évaluations de dosimétrie ne peuvent pas être acquises pour ce patient conformément à la section 8.7.3.
• Le patient présente un déficit ou des antécédents familiaux de déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase.
• Le patient a participé à une étude expérimentale antérieure dans les 30 jours précédant le début du traitement à l'étude, ou dans les 5 demi-vies du produit expérimental, selon la période la plus longue ; ou comme l'exige la réglementation locale.
• - Pour la partie Phase 2 uniquement : Femmes enceintes ou allaitantes.
• Participants prenant des thérapies interdites telles qu'énumérées dans la section 6.8.2.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Phase 1 : Incidence et gravité des toxicités limitant la dose et des événements indésirables et événements indésirables graves pour le 177-Lu-NeoB en association avec la capécitabine. Phase 1 : Modifications de dose pour [177Lu]Lu-NeoB en association avec la capécitabine. Phase 2 : Taux de réponse objective, taux de bénéfice clinique, délai et durée de réponse, suivie globale et sans progression.