Étude NEONIPIGA : étude de phase 2 évaluant le nivolumab et l’ipilimumab en préopératoire et nivolumab en postopératoire chez des patients ayant un adénocarcinome œsogastrique localisé avec instabilité micro satellitaire (MSI) et / ou déficience dans la réparation des mésappariements (dMMR).

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Adénocarcinome oeso-gastrique localisé.

Spécialité(s) :

  • Immunothérapie - Vaccinothérapie

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans

Promoteur :

Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie (GERCOR)

Etat de l'essai :

ouvert aux inclusions

Collaborations :

Bristol Myers Squibb (BMS)

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : 15/07/2019
Ouverture effective le : 23/10/2019
Fin d'inclusion prévue le : 15/04/2021
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: -
Tous pays: 32
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: 12
Tous pays: 12

Résumé

Les adénocarcinomes de l’estomac ou de la jonction œsogastrique (JOG) sont les tumeurs qui se développent dans l’estomac ou à proximité de la jonction anatomique entre l’œsophage et l’estomac. Leur incidence est en constante augmentation depuis les 20 dernières années, avec une augmentation de 4 à 10 % par année en Europe. Le nivolumab est un anticorps monoclonal agissant sur le système immunitaire et induisant une inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses. Le nivolumab cible et bloque une protéine appelée PD-1 à la surface de certaines cellules du système de défense du corps (cellules immunitaires), appelées lymphocytes T. Le blocage de PD-1 active les lymphocytes T et permet de tuer les cellules cancéreuses. L'ipilimumab est un anticorps monoclonal contre un antigène spécifique : la protéine CTLA-4. L'inhibition de ce récepteur présent sur les lymphocytes T a pour conséquence leur activation ce qui augmente l’attaque immunologique directe des lymphocytes T contre les cellules tumorales. L’objectif de cette étude est d’évaluer le nivolumab et l’ipilimumab en préopératoire et nivolumab en postopératoire chez des patients ayant un adénocarcinome œsogastrique localisé avec instabilité micro satellitaire (MSI) et / ou déficience dans la réparation des mésappariement (dMMR). Tous les patients recevront du nivolumab à dose fixe toutes les 2 semaines jusqu’à 6 cures et de l’ipilimumab toutes les 6 semaines au 1er jour de la 1ère et de la 4ème cures. En cas de progression métastatique après la 3ème ou 6ème cure, une gastrectomie ne sera pas réalisée, le patient sort de l’étude et la reprise d’un nouveau traitement est laissée à la décision de l’investigateur. En cas de progression non métastatique, le patient reste dans l’étude. Une gastrectomie et un curage ganglionnaire seront réalisés dans les 5 semaines après le dernier traitement. Sur décision de l'investigateur, le traitement adjuvant sera administré dans un intervalle de 4 à 8 semaines maximum après l’intervention chirurgicale. Les patients recevront le traitement adjuvant avec du nivolumab en monothérapie à dose fixe en IV toutes les 4 semaines pendant 9 cures. Les patients seront suivis toutes les 6 semaines jusqu’à 12 semaines puis tous les 3 mois (RECIST 1.1) pendant les 2 premières années, puis tous les 6 mois jusqu’à 5 ans depuis l’inclusion. Les examens de suivis comprendront notamment un examen physique, analyses biologiques et TDM thoraco-abdomino-pelvien.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF4031
  • EudraCT/ID-RCB : 2018-004712-22
  • Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04006262

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Non
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 2
  • Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Scientifique de l'essai

Thierry ANDRE

184 rue du Faubourg Saint-Antoine,
75571 Paris,

01 49 28 29 54

http://www.chirurgie-digestive.org/

Contact public de l'essai

- NON PRéCISé

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null ,

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Association d’immunothérapie périopératoire (Nivolumab et ipilimumab en per-opératoire et nivolumab en post-opératoire) chez des patients atteints d'un adénocarcinome oeso-gastrique localisé dMMR et/ou MSI

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2, non randomisée et multicentrique. Tous les patients reçoivent du nivolumab en IV toutes les 2 semaines pendant 6 cures et de l’ipilimumab toutes les 6 semaines à J1 des cures 1 et 4. En cas de progression métastatique après la 3ème ou 6ème cure pendant le traitement néoadjuvant, la gastrectomie ne sera pas réalisée, le patient sort de l’étude et la reprise d’un nouveau traitement est laissé à la décision de l’investigateur. En cas de progression locale ou loco-régionale et en l’absence de progression métastatique, le patient reste dans l’étude. Une gastrectomie dans les 5 semaines (± 1 semaine) et un curage ganglionnaire sont réalisés après la dernière dose du traitement. Sur décision de l'investigateur, le traitement adjuvant est administré dans un intervalle de 4 à 8 semaines maximum après la chirurgie. Le patient reçoit du traitement adjuvant avec nivolumab en monothérapie à dose fixe en IV toutes les 4 semaines pendant 9 cures. Le traitement adjuvant sera administré en fonction des résultats et de la tolérance du traitement néoadjuvant et de la capacité du patient à recevoir le traitement en ce qui concerne son état général postopératoire. Les patients sont suivis toutes les 6 semaines jusqu’à 12 semaines puis tous les 3 mois (RECIST 1.1) pendant les 2 premières années, puis tous les 6 mois jusqu’à 5 ans depuis l’inclusion. Les examens de suivis comprennent notamment un examen physique, analyses biologiques et une TDM thoraco-abdomino-pelvien. Un prélèvement de tissus tumoraux, des prises de sang et d’échantillon de selles sont à réaliser au cours de l’étude.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer le taux de réponse pathologique complète.

Objectifs secondaires :

  • Evaluer la survie sans maladie.
  • Evaluer la survie globale et la toxicité du traitement (NCI CTCAE v5.0).
  • Evaluer par immunohistochimie (IHC) des protéines MMR suivie d'une analyse du BRAF tumoral (mutation de lignée germinale).
  • Analyser l'hyperméthylation du promoteur MLH1 (mutation somatique) lorsque la protéine MLH1 est absente (Lynch versus sporadique).
  • Mesurer l'expression de PD-1 et PD-L1.
  • Mesurer l'expression de CD3, CD8, FOXP3.
  • Évaluer le rôle potentiel des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire.
  • Mesurer l’évolution de la quantité d’ADN tumoral circulant, du statut MSI et la quantité de cellules T CD4 +.
  • Analyser le microbiote intestinal.

Critères d’inclusion :

  • Âge ≥ 18 ans.
  • Adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique non métastatique prouvé histologiquement T2 à T4, Nx, M0 après tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne (CT) et écho-endoscopie.
  • Résultat de l’expression de l’instabilité des microsatellites par immunohistochimie et/ou par réaction en chaine par polymérase (PCR). Le statut instabilité micro satellitaire (MSI) et/ou déficience dans la réparation des mésappariement (dMMR) pourra être déterminé selon la technique réalisée dans chaque centre : en immunohistochimie (IHC) avec 2 anticorps (anti-MLH1 et anti-MSH2 ou anti-MSH6 et anti-PMS2) ou 4 anticorps (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 et anti-PMS2) et/ou par réaction en chaîne par polymérase (PCR). En immunohistochimie, la perte de l’expression MLH1 (+/- PMS2), ou MSH2 (+/- MSH6) ou PMS2 seul est nécessaire pour l'inclusion (dMMR). Pour la PCR, la technique PCR pentaplex (BAT25, BAT26, NR21, NR24 et NR27) est recommandée. Seuls les patients présentant une instabilité ≥ 2 marqueurs (MSI-H) seront inclus dans l'étude.
  • Evaluation radiologique dans les 21 jours précédents le début du traitement selon RECIST 1.1 par scanner thoraco-abdomino-pelvien.
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
  • Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS, phosphatase alcaline ≤ 5 x LNS et transaminases ≤ 3 x LNS.
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine > 50 mL/min, créatinine sérique < 120 μM.
  • Contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer, pendant la période de traitement et pendant 5 mois pour les femmes et 7 mois pour les hommes après la dernière administration du traitement. Les hommes doivent s'abstenir de donner leur sperme pendant cette même période.
  • Test de grossesse négatif, pour les femmes en âge de procréer, dans les 7 jours avant le début du traitement de l’étude.
  • Patients acceptant l’utilisation du matériel biologique issue de la tumeur primitive (biopsie archivée ou fraiche) lors d’une biopsie ou d’une chirurgie pour l’étude de l’expression de PDL-1 et des autres biomarqueurs.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Présence de métastases (stade M) quel que soit la localisation.
  • Autre maladie grave non maligne non contrôlée (incluant les infections actives).
  • Antécédents de maladies auto-immunes connues, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux systémique, arthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, thrombose vasculaire associée au syndrome antiphospholipidique, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite.
  • Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (incluant pneumonie), pneumopathie chimio-induite, pneumopathie organisée (i.e., bronchopathie obstructive,) ou pneumopathie active lors de l’imagerie de screening.
  • Antécédent d’autre tumeur maligne, ou concomitante, à l’exception de : carcinome in-situ du col utérin traité de façon adéquate, cancers squameux ou basocellulaires de la peau ou cancer en rémission complète depuis au moins 5 ans.
  • Traitement antitumoral concomitant non planifié (ex : chimiothérapie, thérapies ciblées, immunothérapie).
  • Traitement par tout autre médicament pour dans un essai clinique pris dans les 28 jours avant l’inclusion dans l’étude.
  • Vaccin vivant atténué dans les quatre semaines précédant le début du traitement ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué serait requis pendant le reste de l'étude.
  • Traitement antérieur pour le cancer œsogastrique.
  • Antécédent de greffe d’organe, y compris l’allogreffe de cellules souches.
  • Traitement antérieur par des agonistes CD137, des anticorps thérapeutiques anti-CTLA4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou des traitements ciblant ces voies.
  • Traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques y compris, mais sans s'y limiter, les agents de prednisone, dexaméthasone, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide et anti-facteur de nécrose tumorale dans les 2 semaines précédant le début du traitement de maintenance ou l'exigence de prise d'immunosuppresseur systémique pendant le reste de l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénaliennes supérieurs à 10 mg d'équivalents de prednisone quotidiens sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. Remarque : Les patients ayant reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour des nausées) peuvent être inclus dans l'étude après approbation par le médecin du GERCOR. Les patients sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et par inhalation (avec une absorption systémique minimale). Les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien, y compris les doses > 10 mg par jour de prednisone, sont autorisées. Un traitement court (de moins de 3 semaines) de corticostéroïdes pour la prophylaxie (par ex : une allergie aux produits de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (par ex : une réaction d'hypersensibilité de type retardée causée par un allergène de contact) est autorisé.
  • Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude.
  • Patient n’étant pas en mesure de réaliser toutes les visites programmées, de se conformer au calendrier de prise du traitement, aux prises de sang, aux biopsies tumorales et autres exigences du protocole.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de réponse pathologique complète.

Carte des établissements