Etude NEORAF : étude pilote évaluant l’association de l'encorafenib et du cetuximab en traitement néoadjuvant, chez des patients ayant un cancer du côlon localisé ou du haut rectum porteur de la mutation BRAF V600E.

Résumé

Le cancer du côlon, également appelé cancer colorectal, est une forme de cancer qui se développe dans le côlon ou le rectum. Le côlon et le rectum font partie du gros intestin, qui est la dernière partie du système digestif. Le cancer colorectal survient lorsque des cellules anormales commencent à se former dans la paroi interne du côlon ou du rectum. Ces cellules anormales peuvent se diviser de manière incontrôlée et former une masse de tissu, appelée tumeur.<p><br></p>Dans certains cas, les cellules cancéreuses présentent une altération génétique spécifique : la mutation BRAF V600E. Elle est associée à des caractéristiques distinctes du cancer et peut avoir des implications sur le pronostic et la réponse au traitement.<p><br></p>Les options de traitement de ce type de cancer incluent la chimiothérapie, la chirurgie, mais aussi des médicaments ciblant spécifiquement la mutation BRAF V600E, tels que les inhibiteurs de BRAF et MEK. Parmi les médicaments de thérapie ciblée l’encorafenib est un inhibiteur BRAF.<p><br></p>Par ailleurs, le cétuximab est un anticorps monoclonal prescrit dans le cancer du côlon, ciblant et bloquant le récepteur du facteur de croissance épidermique, surexprimé à la surface de certaines cellules tumorales.<p><br></p>Le but de cette étude et d’évaluer l’effet d’un traitement néoadjuvant, c’est-à-dire avant la chirurgie, anti-BRAF (encorafenib) associé au cetuximab chez les patients atteints d’un cancer colique ou du haut rectum.<p><br></p>Les patients recevront l’encorafenib par voie orale 1 fois par jour pendant 6 semaines et le cetuximab par voie intraveineuse pendant 3 cures à J1, J14, J28.<p><br></p>La chirurgie de la tumeur colique est recommandée entre 14 jours et 21 jours après la fin du traitement néoadjuvant et le délai entre le début du traitement et la chirurgie ne devra pas dépasser 9 semaines.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005178
• EudraCT/ID-RCB : 2021-000828-35
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05706779

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : sans
• Etendue d'investigation : monocentrique - France

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude pilote non randomisée multicentrique, en ouvert, évaluant l’association encorafenib et cetuximab en situation néoadjuvante chez des patients atteints d’un cancer du côlon localisé ou du haut rectum porteur de la mutation BRAF V600E.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude pilote non randomisée, ouverte et multicentrique. Les patients reçoivent l’Encorafenib PO 1x /jour pendant 6 semaines et le Cetuximab IV pour 3 cures à J1, J14, J28. La chirurgie de la tumeur colique est recommandée entre 14 jours et 21 jours après la fin du traitement néoadjuvant. Le délai entre le début du traitement et la chirurgie ne doit pas dépasser 9 semaines. Le traitement adjuvant est au libre choix de l’investigateur, selon le stade UICC de l’examen anatomo-pathologique final et l’avis de la réunion de concertation pluridisciplinaire locale.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer le taux de régression tumorale significative (TRG 0 à 2 selon le score de Ryan modifié de l’AJCC 2010) en relecture centralisée.

Objectifs secondaires :

• Evaluer le taux de réponse au scanner selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) selon l’investigateur et la relecture centralisée.
• Evaluer le taux de complications post-opératoires.
• Evaluer la tolérance de l’association encorafenib et cetuximab selon la classification NCI-CTCAE v4.0.
• Evaluer la dose intensité du cetuximab et la compliance de l’encorafenib.
• Evaluer les taux de survie sans récidive (SSR) selon l’investigateur et survie globale (SG) à 2 et 3 ans.
• Evaluer la qualité de vie (EQ5D).

Critères d’inclusion :

• Age ≥18 ans et ≤ 75 ans.
• Adénocarcinome du côlon ou du haut rectum (sus-péritonéal) jugé opérable confirmé histologiquement, localisé, BRAF V600E muté déterminés sur biopsie, et résécable après évaluation scannographique.
• Tumeur rT4 ou rT3 avec ≥ 5 mm d’extension extramurale au scanner: rT3 à haut risque : Franchissement tumoral de la séreuse périphérique et extension dans la graisse péritonéale adjacente de plus de 5 mm de plus grand diamètre (plan axial et coronal) ou rT4 : Extension à un organe adjacent.
• Être en mesure de fournir une quantité suffisante d’échantillon tumoral représentatif (lames ou ADN tumoral extrait) pour l’analyse centralisée du statut mutationnel de RAS et BRAF.
• Indice de performance OMS 0 ou 1.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : transaminases et phosphatases alcalines ≤ 2,5 x LSN, bilirubine totale ≤ 25 μmol/L.
• Clairance à la créatinine > 50 mL/min (selon la formule de MDRD).
• Taux sérique de magnésium dans les limites normales de l’établissement.
• Fonction cardiaque jugée satisfaisante : Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque selon la formule de Fridericia (QTcF) ≤ 480 ms.
• Patient en mesure de prendre les médicaments par voie orale.
• Patientes ménopausées depuis au moins un an ou chirurgicalement stériles depuis au moins 6 semaines, ou contraception efficace pour les patients de sexe masculin ou féminin en âge de procréer jusqu’à 2 mois après la fin des traitements expérimentaux.
• Le test de grossesse doit être négatif à l’inclusion pour toutes les patientes en âge de procréer.
• Être affilié à un régime de Sécurité Sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Présence de métastases à distance ou de nodules de carcinose péritonéale de voisinage (M1).
• Présence d’une double localisation tumorale.
• Mutation RAS connue.
• Péritonite (secondaire à la perforation de la tumeur) ou occlusion colique symptomatique ou colostomie de décharge pour sub-occlusion.
• Patient chez qui une indication de radiothérapie est retenue par la RCP en pré-opératoire.
• Traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF, cetuximab ou autre traitement anti-EGFR.
• Antécédents de pancréatite aigüe ou chronique dans les 6 mois précédent le début du traitement de l’étude.
• Antécédents de maladie inflammatoire chronique de l’intestin nécessitant un traitement (immunomodulateurs ou immunosuppresseurs) ≤ 12 mois avant le début du traitement de l’étude.
• Fonction cardiovasculaire altérée ou maladies cardiovasculaires cliniquement significatives : a. Antécédents d’infarctus du myocarde, syndrome coronarien aigü (y compris angor instable, pontage aorto-coronarien, angioplastie coronaire ou pose de stent) ≤ 6 mois avant le début du traitement de l’étude. b. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (grade 2 ou plus), antécédents ou preuve actuelle d’arythmie et/ou d’anomalie de la conduction cliniquement significative ≤ 6 mois avant le début du traitement de l’étude, sauf la fibrillation auriculaire à fréquence contrôlée et la tachycardie supra-ventriculaire paroxystique.
• Cirrhose Child-Pugh B ou C.
• Fonction gastro-intestinale altérée ou maladie susceptible d’altérer de manière significative l’absorption de l’encorafenib.
• Tumeur maligne antérieure ou concomitante dans les 5 années précédant l’étude.
• Maladie neuromusculaire concomitante associée à un taux élevé de créatinine kinase (CK).
• Antécédent d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
• Infection active par le virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C.
• Syndrome de Gilbert connu.
• Utilisation de plantes médicinales/ suppléments ou autres médicaments ou aliments forts inducteurs ou inhibiteurs de cytochrome P450 (CYP) 3A4/5 ≤ 1 semaine avant le début du traitement de l’étude.
• Réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux ou aux inhibiteurs de BRAF (grade ≥ 3), tout antécédent d'anaphylaxie, ou asthme non contrôlé (c'est-à-dire 3 caractéristiques ou plus d'asthme partiellement contrôlé).
• Participation à une étude clinique avec administration d’un produit expérimental dans les 4 semaines ou cinq fois la demi-vie du produit expérimental, selon la période la plus longue, précédant la première dose du traitement à l’étude.
• Personnes privées de liberté ou sous tutelle.
• Critère d'exclusion: mutation RAS en relecture centralisée
• Critère d'exclusion: absence de mutation BRAF V600E en relecture centralisée.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Le taux de réponse au scanner selon les critères RECIST 1.1.