Etude NIPISAFE : étude de phase 2, randomisée visant à identifier un schéma posologique optimal d’un traitement associant le nivolumab et l'ipilimumab, chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique avec une défaillance du système de réparation (dMMR) et/ou une instabilité des microsatellites (MSI).

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Adénocarcinome colorectal.

Spécialité(s) :

  • Immunothérapie - Vaccinothérapie

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie (GERCOR)

Etat de l'essai :

ouvert aux inclusions

Financement :

Bristol Myers Squibb (BMS)

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 01/04/2021
Fin d'inclusion prévue le : 15/03/2023
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: 96
Tous pays: -
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: 19
Tous pays: -

Résumé

​L'objectif de cette étude est d'évaluer 2 schémas d'administration différents d'un traitement associant le nivolumab et l'ipilimumab, en termes de toxicité et d'efficacité, chez les patients ayant un cancer colorectal métastatique avec une défaillance du système de réparation (dMMR) et/ou une instabilité des microsatellites (MSI). Ceci devra permettre d'identifier le schéma ayant un niveau d'activité clinique plus élevé et une toxicité moindre.​<p><br></p>Les patients sont répartis de façon aléatoire entre 2 groupes.<p><br></p>Les patients du 1er groupe recevront du nivolumab toutes les 4 semaines et de l'ipilumab toutes les 6 semaines (9 cures de 12 semaines) pendant 108 semaines.<p><br></p>Les patients du 2ème groupe recevront du nivolumab et de l'ipilumab en induction toutes les 3 semaines jusqu'à 4 cures, suivi d'un traitement de maintenance toutes les 4 semaines jusqu'à 24 cures (pendant 96 semaines).<p><br></p>Le traitement est arrêté en cas de progression de la maladie ou de toxicité limitante. Les patients sont ensuite suivis sur une période allant jusqu'à 5 ans post inclusion.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF4492
  • EudraCT/ID-RCB : 2020-004366-19
  • Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04730544

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 2
  • Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Scientifique de l'essai

Christophe BORG

,
25030 Besançon,

http://www.chu-besancon.fr

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Identification of the optimal combination dosing schedule of nivolumab and ipilimumab in patients with dMMR and/or MSI metastatic colorectal cancer: A GERCOR open-label, randomized, noncomparative, two-stage phase II trial (NIPISAFE).

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'un essai de phase 2, randomisée en 2 bras, non comparative, ouverte et multicentrique en 2 étapes. Bras A : les patients reçoivent du nivolumab toutes les 4 semaines et de l'ipilumab toutes les 6 semaines (9 cures de 12 semaines) pendant 108 semaines. - Bras B : les patients reçoivent du nivolumab et de l'ipilumab en induction toutes les 3 semaines jusqu'à 4 cures, suivi d'un traitement de maintenance toutes les 4 semaines jusqu'à 24 cures (pendant 96 semaines). Le traitement est arrêté en cas de progression de la maladie ou de toxicité limitante. Les patients sont ensuite suivis sur une période allant jusqu'à 5 ans post inclusion.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer le profil de tolérance (evènements indésrables reliés au traitement de grade 3 ou 4 pendant les 24 premières semaines de traitement). Evaluer la survie sans progression à la semaine 24.

Objectifs secondaires :

  • Evaluer la tolérance (EI, EI liés au traitement et EI d'origine immunitaire (iAE)).
  • Evaluer le taux de réponse objective selon RECIST 1.1 aux semaines 24 et 48, et à 2 ans.
  • Evaluer la survie sans progression selon RECIST 1.1 à la semaine 48 et à 2 ans.
  • Evaluer la survie sans progression selon iRECIST aux semaines 24, 48, et à 2 ans.
  • Evaluer la survie globale selon RECIST 1.1 à la semaine 48 et à 2 ans.
  • Evaluer le pourcentage de patients ayant reçu des médicaments immunomodulateurs concomitants (par exemple, corticostéroïdes, infliximab, mycophénolate mofétil).
  • Evaluer le pourcentage de patients ayant reçu un traitement hormonal substitutif pour des toxicités endocriniennes d'origine immunologique.
  • Evaluer le délai médian d'apparition et de résolution des EIG et des EI reliés au traitement de grade 3-4.
  • Evaluer la qualité de vie.
  • Explorer des biomarqueurs potentiellement associés à l'efficacité clinique dans les deux schémas d'association.
  • Explorer les biomarqueurs potentiels associés à la résistance à l'immunothérapie.
  • Evaluer la corrélation entre les paramètres de toxicité/efficacité et la pharmacocinétique.
  • Evaluer la corrélation entre la toxicité/efficacité et la présence de sarcopénie.
  • Identifier les biomarqueurs prédictifs de la résistance au nivolumab et à l'ipilimumab.
  • Identifier les changements différentiels du microenvironnement tumoral.
  • Identifier les changements différentiels dans les cellules tumorales.

Critères d’inclusion :

  • Âge ≥ 18 ans.
  • Adénocarcinome colorectal confirmé histologiquement ou cytologiquement.
  • Maladie avancée ou métastatique documentée ne convenant pas à une résection chirurgicale complète.
  • Maladie avec au moins une lésion mesurable évaluée par scanner ou imagerie par résonance magnétique (RECIST v1.1).
  • Statut tumoral deficient MMR et/ou instabilité microsatellitaire défini par la perte d'expression de la protéine MisMatch Repair (immunohistochimie) faite sur la recherche des 4 anticorps (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 et anti-PMS2), et/ou ≥ 2 marqueurs instables par réaction en chaîne de la pentaplex polymérase.
  • Indice de performance ECOG (PS) 0,1, ou 2.
  • Pas de traitement systémique pour la maladie métastatique (traitement néoadjuvant/adjuvant terminé depuis plus de 6 mois avant le diagnostic de la maladie métastatique ou récurrente) ou une ligne antérieure de traitement systémique dans le contexte métastatique avec progression ou traitement néo-/adjuvant avec récidive dans les 6 mois après la fin du traitement.
  • Echantillon représentatif de la tumeur disponible (site primaire ou métastatique).
  • Fonction hématologique ; globules blancs > 2000/μL, polynucléaires neutrophiles > 1500/μL, plaquettes > 100000/μL, hémoglobine > 9 g/dL.
  • Fonction rénale adéquate avec créatinine sérique < 150μmol/L.
  • Fonction hépatique adéquate avec bilirubine sérique ≤ 1,5 LSN, phosphases alcalines ≤ 3 LSN, transaminases ≤ 3 LSN,
  • Temps de prothrombine (TP)/INR et TPP ≤ 1,5 LSN sauf si les patients reçoivent un traitement anticoagulant avec INR stable et dans la plage recommandée pour le niveau d'anticoagulation souhaité.
  • Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours avant le début de traitement (pour les femmes en âge de procréer).
  • Patiente acceptant d'utiliser une méthode de contraception efficace avant le début de traitement et jusqu'à 5 mois après la dernière administration du traitement à l'étude.
  • Patient acceptant d'utiliser un préservatif au cours de l'étude et jusqu'à 7 mois après l'arrêt du traitement.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Métastases cérébrales connues ou métastases leptoméningées.
  • Persistance des toxicités liées à des chimiothérapies antérieures de grade> 1 sauf alopécie, fatigue ou neuropathie sensorielle périphérique, qui peut être de grade 2 (NCI CTCAE v5.0).)
  • Thérapie antitumorale concomitante non planifiée.
  • Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
  • Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement les voies de co-stimulation des lymphocytes T ou de point de contrôle immunitaire, y compris les thérapies avec des vaccins antitumoraux ou d'autres agents antitumoraux immunostimulants.
  • Patients recevant un médicament expérimental, une thérapie biologique ou immunologique dans les 28 jours précédant le traitement à l'étude.
  • Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'étude pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques.
  • Patients atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les patients atteints de diabète de type I, d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique ou des affections non susceptibles de se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe peuvent être recrutés.
  • Antécédents de pneumopathie interstitielle ou de pneumopathie.
  • Patients présentant une affection nécessitant un traitement systémique par corticostéroïdes (>10 mg prednisone par jour ou équivalent) ou par d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant la randomisation. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes >10 mg prednisone par jour ou équivalent sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
  • Autre tumeur maligne active au cours des 3 années précédentes sauf cancers curables localement apparemment guéris ou cancer non colorectal lié au syndrome de Lynch en rémission complète depuis > 1 an.
  • Sérologie VHB, VHC ou VIH positive. Les patients ayant déjà eu une infection par le VHB ou une infection résolue (test HBsAg négatif et un anticorps anti-anticorps anti-hépatite B central) sont éligibles.
  • Greffe de moëlle osseuse allogénique antérieure ou greffe d'organe solide antérieure.
  • Tout trouble médical grave ou incontrôlé qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, nuire à la capacité du participant de recevoir un protocole de thérapie ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude.
  • Allergie/hypersensibilité connue à l'un des composants des agents de l'étude.
  • Administration d'un vaccin vivant (atténué) dans les 28 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué serait requis pendant la participation à l’étude.
  • Patient sous tutelle ou curatelle ou sous la protection de la justice.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Nombre d'évènements indésirables de grade 3 ou 4 (NCI CTCAE v5.0) pendant les 24 premières semaines de traitement, et la survie sans progression selon RECIST 1.1 à la semaine 24.

Carte des établissements