Etude NP30179 : étude de phase 1, évaluant la sécurité d’emploi, l’efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique de doses croissantes du glofitamab seul ou associé à de l’obinutuzumab administré après une dose fixe et unique d’obinutuzumab, chez des patients ayant un lymphome non-hodgkinien à cellules B récidivant ou réfractaire.

Résumé

Le lymphome est un cancer du système lymphatique qui se développe quand une erreur survient au niveau de la fabrication des lymphocytes, conduisant à la production de cellules anormales. 90% des lymphomes diagnostiqués en France sont classifiés histologiquement comme non-hodgkiniens. Ils peuvent avoir pour origine les lymphocytes B ou T et peuvent avoir un comportement agressif ou indolent. Plus de 50% des lymphomes non hodgkiniens agressifs surviennent dans les cellules B. Le glofitamab est un anticorps monoclonal avec une possible activité anticancéreuse et qui n’a pas encore été testé chez l’homme. Il est capable de se lier au CD20, une molécule exprimée par les cellules B et souvent surexprimée quand ces cellules sont cancéreuses. Le glofitamab reconnaît aussi les cellules T, résultant dans une activation d’une réponse immunitaire aux cellules B cancéreuses qui expriment le CD20 dans leur surface. L’obinutuzumab est un autre anticorps anti-CD20 qui entraîne la mort des cellules B. L’objectif de l’étude est d’évaluer la sécurité d’emploi, l’efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique de doses croissantes du glofitamab seul ou associé à l’obinutuzumab, chez des patients ayant un lymphome non-hodgkinien à cellules B récidivant ou réfractaire. L’étude se déroulera en 3 étapes. Lors de l’étape 1, les patients recevront de l’obinutuzumab en 1 dose. Après 1 semaine, ils recevront du glofitamab 1 fois par semaine pendant 2 semaines lors de la 1ère cure. Le glofitamab sera ensuite administré à des doses croissantes toutes les 2 semaines, lors des cures 2 à 12. Le traitement sera répété en absence de rechute ou d’intolérance au traitement. Lors de l’étape 2, les patients seront répartis en 2 groupes. - Les patients de 1er groupe recevront de l’obinutuzumaben 1 dose, puis après 1 semaine les patients recevront des doses croissantes de glofitamab toutes les 2 ou 3 semaines, jusqu’à 12 cures. - Les patients de 2ème groupe recevront le même schéma thérapeutique que pour le 1er groupe, associé à de l’obinutuzumab toutes les 3 semaines, jusqu’à la cure 12. Lors de l’étape 3, les patients recevront de l’obinutuzumab IV et une semaine après ils recevront du glofitamab IV à la dose la mieux adaptée, déterminée lors de l’étape précédente, associé à de l’obinutuzumab IV, le 1er jour de chaque cure de 2 ou 3 semaines, jusqu’à la cure 12.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF3696
• EudraCT/ID-RCB : 2016-001185-28
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03075696

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A Multicenter, Open-Label, Phase I Study to Evaluate the Safety, Efficacy, Tolerability and Pharmacokinetics of Escalating Doses of RO7082859 as a Single Agent and in Combination With Obinutuzumab, Administered After a Fixed, Single Dose Pre-Treatment of Obinutuzumab (Gazyva®/Gazyvaro™) in Patients With Relapsed/Refractory B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma Actual Study Start Date : February 21, 2017

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1, non-randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude comprend 3 étapes : 1- Etape 1 : les patients reçoivent de l’obinutuzumab IV en dose unique à J-7, puis du glofitamab IV à J1 et J8 de la première cure. Le glofitamab est ensuite admnisitré à des doses croissantes à J1 des cures de 2 semaines, de la cure 2 à 12. Le traitement est répété en absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. 2- Etape 2 : Les patients sont répartis en 2 groupes. - groupe 1 : les patients reçoivent de l’obinutuzumab IV à J-7 et des doses croissantes du glofitamab IV à J1 de chaque cure de 2 ou 3 semaines, jusqu’à la cure 12. - Groupe 2 : les patients reçoivent le même schéma thérapeutique que pour le bras A et de l’obinutuzumab IV à J1 de chaque cure de 3 semaines, jusqu’à la cure 12. 3- Etape 3 : les patients reçoivent de l’obinutuzumab IV à J-7, puis du glofitamab IV à la dose déterminée lors de l’étape 2 associé à de l’obinutuzumab IV, à J1 de chaque cure de 2 ou 3 semaines, jusqu’à la cure 12.

Objectif(s) principal(aux) : - Evaluer le pourcentage de patients présentant des évènements indésirables. - Evaluer l’aire sous la courbe de concentration sérique et temps, les concentrations sériques maximale et minimale, le clairance, le volume de distribution à l’état d’équilibre et la demi-vie du glofitamab. - Etapes 1 et 2 uniquement : évaluer le pourcentage de patients présentant des toxicités limitant la dose. - Etape 2 uniquement : évaluer la dose maximale tolérée, la dose biologique optimale et la dose recommandée pour la phase 2 du glofitamab. - Etape 3 uniquement : évaluer le taux de réponse complète.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la survie globale et la survie sans progression
• Evaluer le délai jusqu’à la première réponse globale et jusqu’à la première réponse complète
• Evaluer la qualité de vie liée à la santé.
• Evaluer les concentrations sériques minimale et maximale de l’obinutuzumab.
• Evaluer le taux d’anticorps anti-médicament pour le glofitamab.
• Evaluer le pourcentage de patients avec réponse partielle ou réponse complète.
• Evaluer la durée de la réponse et la durée de réponse complète.
• Etape 1 et 2 : évaluer le pourcentage de patients avec réponse globale.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Hémopathie maligne exprimant CD20 confirmée histologiquement.
• Rechute ou absence de réponse après au moins une ligne de traitement antérieure.
• Aucune option de traitement disponible.
• Maladie mesurable, avec au moins une lésion ganglionnaire mesurable sur deux dimensions (>1,5 cm dans la dimension plus longue) ou au moins une lésion extra-ganglionnaire mesurable sur deux dimensions (>1 cm dans la dimension plus longue).
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Fonction hématologique, hépatologique et rénale adéquates.
• Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours antécédant le début du traitement à l’étude pour les femmes en âge de procréer.
• Sérologie HBV, HCV et HIV négatives.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Syndrome d’activation de macrophage ou lymphohistiocytose hémophagocytaire connue ou présumée.
• Infection bactérienne, virale ou fongique aiguë, confirmée par une hémoculture positive dans les 72 heures précédant la perfusion d'obinutuzumab ou par un jugement clinique en l'absence d'hémoculture positive.
• Infection active ou réactivation d’infection latente, bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne ou autre pathogène ou tout épisode d’infection majeure ayant besoin d’hospitalisation ou traitement avec antibiotiques IV, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Antécédent de maladie réfractaire à un schéma de traitement contenant de l’obinutuzumab.
• Antécédents ou actuel lymphome du système nerveux central (SNC).
• Antécédent ou actuelle maladie du SNC, telle que : accident vasculaire cérébral (AVC), épilepsie, vascularite du SNC ou maladie neurodégénérative. Les patients ayant des antécédents d'AVC n'ayant pas subi d'AVC ou d'accident ischémique transitoire au cours des deux dernières années et ne présentant pas de déficit neurologique résiduel sont autorisés.
• Antécédent de maladie auto-immune, y compris, sans s’y limiter, myocardite, pneumonie auto-immune, myasthénie gravis, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux diffus, arthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l’intestin, thrombose vasculaire associée à un syndrome anti-phospholipide, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite, glomérulonéphrite. Les participants ayant des antécédents de maladie auto-immune à distance ou bien contrôlée peuvent être inclus après discussion avec le moniteur médical et confirmation par celui-ci.
• Maladies concomitantes non contrôlées, qui pourraient affecter la conformation du patient au protocole ou l’interprétation des résultats, y compris : diabètes, antécédents de trouble pulmonaire important et maladie auto-immune.
• Leuco-encéphalopathie multifocale progressive confirmée.
• Leucémie lymphocytaire chronique, lymphome de Burkitt et lymphome lymphoplasmocytaire.
• Cancer invasif dans les 2 années précédant l’inclusion (à l’exception du carcinome basocellulaire de la peau et tumeurs à bas risque de récurrence, selon l’appréciation de l’investigateur).
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou de laboratoire montrant une suspicion de maladie ou d'affection qui contre-indiquerait l'utilisation du produit à l’étude.
• Traitement préalable par immunothérapie systémique, y compris, sans s’y limiter, des radio-immunoconjugués, des conjugués anticorps-médicaments, des immunocytes/cytokines et des anticorps monoclonaux (par exemple, anti-CTLA4, anti-PD1 et anti-PDL1 dans les 4 semaines ou les cinq demi-vies du médicament, la plus courte des deux étant retenue, avant la perfusion d'obinutuzumab au cours du cycle 1 jour -7.
• Traitement préalable par médicament immunosuppresseur systémique (y compris, sans s’y limiter : cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide et agents anti-facteur de nécrose tumorale) dans les 2 semaines précédant la perfusion d’obinutuzumab.
• Traitement par radiothérapie standard, par tout agent de chimiothérapie ou par tout autre agent anticancéreux expérimental, y compris le traitement par récepteur d'antigène chimérique (CAR-T) dans les 4 semaines précédant la perfusion d'obinutuzumab.
• Injection d’un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines avant l’administration d’obinutuzumab ou anticipation qu’un vaccin sera nécessaire au cours de l’étude.
• Greffe de cellules souches autologues dans les 100 jours précédant l’administration d’obinutuzumab.
• Antécédent de greffe de cellules souches allogénique.
• Antécédent de transplantation d’organe.
• Antécédent d’effet indésirable lié à l’immunité suite à une immunothérapie antérieure.
• Effet indésirable de thérapie anticancéreuse antérieure non revenu à un grade < 2.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survenue d’évènements indésirables.