Etude NP40435 : étude de phase 1, visant à évaluer la sécurité, les paramètres pharmacocinétiques et le profil pharmacodynamique de doses croissantes de RO7121661 chez des patients ayant une tumeur solides avancées et/ou métastasiques.

Résumé

Les tumeurs solides sont des grosseurs plus ou moins volumineuses, due à une multiplication excessive de cellules, cancéreuses ou non. Les tumeurs solides cancéreuses sont repérables par un amas de cellules localisé, elles se distinguent des cancers des cellules sanguines, comme les leucémies, dont les cellules cancéreuses circulant dans le sang ou la lymphe sont dispersées dans l'organisme. La majorité des cancers sont des tumeurs solides. Le RO7121661 est un nouvel anticorps bispécifique dirigé contre les protéines PD1 et TIM3, ayant une activité immunitaire inhibitrice et une activité antinéoplasique potentielle. Le double blocage des points de contrôle PD-1 et TIM-3 peut renforcer l'activation et la prolifération des cellules T (qui régulent la réponse immunitaire) plus que le blocage d’un seul des 2 récepteurs. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité, la pharmacocinétique et l’efficacité préliminaire du RO7121661, chez des patients ayant une tumeur solides avancées et/ou métastasiques. L’étude se déroulera en 2 étapes. Durant la 1ère étape, les patients recevront du RO7121661 toutes les 2 semaines. La dose du RO7121661 sera régulièrement augmentée afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la 2ème étape. Durant la 2ème étape, les patients seront répartis en 5 groupes selon le type de tumeur. Les patients recevront du RO7121661 à la dose la mieux adaptée déterminée lors de la 1ère étape.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4101
• EudraCT/ID-RCB : 2018-000982-35
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03708328

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : An open label, multicenter, dose escalation and expansion, phase 1 study to evaluate safety, pharmacokinetics, and preliminary anti-tumor activity of RO7121661, a PD-1/TIM-3 bispecific antibody, in patients with advanced and/or metastatic solid tumors.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1, non randomisée, à simple bras pour la partie A et en groupes parallèles pour la partie B, multicentrique. L’étude comprend 2 étapes : 1- Etape 1 (escalade de dose) : les patients reçoivent du RO7121661 en IV à J1 de chaque cure de 2 semaines, selon un schéma d’escalade de dose. 2- Etape 2 (expansion de la dose) : les patients sont répartis en 5 cohortes selon le type de tumeur. Les patients reçoivent du RO7121661 en IV à la dose recommandée déterminée lors de l’étape 1. La dose de départ de RO7121661 pour l'expansion sera dérivée de la dose maximale tolérée (DMT)/dose recommandée pour l'expansion (DRE) et du meilleur schéma posologique déterminé lors de l'escalade des doses. - Cohorte 2A : Les patients ayant un mélanome métastasique et ayant déjà reçu un traitement à base d’inhibiteur de checkpoint. - Cohorte 2B : Cohorte 1 : patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules et ayant déjà reçu un traitement à base d’inhibiteurs de checkpoint et de platine. Cohorte 2 : patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules dont le traitement à l’étude est la 1e ligne de traitement. - Cohorte 2C: patients ayant un cancer du poumon à petites cellules n’ayant jamais eu de traitement à base d’un inhibiteur de checkpoint, avec un échec antérieur, une progression ou une intolérance avec un traitement standard. - Cohorte 2D : patients ayant un carcinome épidermoïde de l'œsophage n'ayant jamais eu de traitement à base d’un inhibiteur de checkpoint.

Objectif(s) principal(aux) : Etape 1 : déterminer le nombre de participants présentant une toxicité limitant la dose (DLT), déterminer le nombre de participants ayant subi au moins un événement indésirable. Etape 2 : déterminer le taux de réponse objective (ORR), le taux de contrôle de la maladie (DCR), la durée de réponse (DR) et la survie sans progression.

Objectifs secondaires :

• Déterminer l’aire sous la courbe (AUC), la concentration maximale (Cmax), la clairance totale (CL), le volume de distribution (Vd) et le temps de demi-vie (t1/2) de RO7121661.
• Déterminer le nombre de patients ayant des anticorps anti-RO7121661.
• Déterminer le nombre de participants ayant subi au moins un événement indésirable.
• Examiner le profil et l'état de la prolifération/activation des cellules T dans les biopsies tumorales et le sang périphérique.
• Déterminer le taux d’occupation des récepteurs de RO7121661 ex-vivo.
• Déterminer le taux de réponse objective (ORR), le taux de contrôle de la maladie (DCR), la durée de réponse (DR) et la survie sans progression.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Tumeurs solides malignes avancées et/ou métastatiques confirmées histologiquement ou cytologiquement, pour lesquelles les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas, ne sont plus efficaces ou ne sont pas acceptables pour le patient. Des biopsies peuvent être requises.
• Maladie mesurable selonles critères RECIST v1.1.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Accepter de rester abstinents ou d’utiliser des méthodes contraceptives telles que définies par le protocole.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.
• ETAPE 1A :
• Mélanome de stade III ou de stade IV confirmé histologiquement et non résécable.
• T raitement antérieur ayant une AMM avec des inhibiteurs PD-L1/PD-1 avec ou sans thérapie anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) ou autre traitement supplémentaire.
• ETAPE 2B cohorte 1 et 2 :
• Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé et confirmé histologiquement.
• Expression de la PD-L1 déterminée par un test d'immunohistochimie sur des tissus tumoraux d'archives ou des tissus obtenus lors du dépistage.
• Traitement antérieur avec des inhibiteurs PD-L1/PD-1 et une chimiothérapie à base de platine.
• Au maximum 2 lignes de traitement pour les métastases avant l’inscription à l’étude.
• Bénéfice clinique initial observé (maladie stable ou améliorée) pour le traitement le plus récent par un inhibiteur de checkpoint.
• ETAPE 2C :
• Cancer du poumon à petite cellule histologiquement confirmé.
• Avoir déjà reçu une chimiothérapie, une radiothérapie, ou avoir refusé les traitements approuvés pour le cancer du poumon à petite cellule.
• ETAPE 2D :
• Carcinome épidermoïde ou un carcinome adénosquameux de l'œsophage histologiquement confirmé.
• Au maximum 1 ligne de traitement pour les métastases avant l’inscription à l’étude ≤ 1.

Critères de non inclusion :

• Métastases du système nerveux central (SNC) actives ou non traitées.
• Preuve de maladies concomitantes, de dysfonctionnement métabolique, de résultats d'examen physique ou de résultats de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui peut affecter l'interprétation des résultats ou rendre le participant à haut risque de complications du traitement.
• Infection bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne, parasitaire ou autre connue, active ou non contrôlée.
• Antécédents ou présence de maladie auto-immune ou de déficience immunitaire.
• Seconde malignité active.
• Traitement par antibiotiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le cycle 1 Jour 1.
• Traitement préalable avec des thérapies cellulaires adoptives, telles que les thérapies CAR-T.
• Traitement simultané avec tout autre médicament expérimental < 28 jours ou 5 demi-vies du médicament, la plus courte des deux périodes étant retenue, avant la première administration du traitement à l’étude.
• Thérapie immunosuppressive régulière.
• Radiothérapie au cours des 4 dernières semaines avant le début du traitement à l'étude, à l'exception d'une radiothérapie palliative limitée.
• Traitement préalable avec un inhibiteur de l'immunoglobuline des cellules T et du domaine 3 de la mucine (TIM-3).
• Hypersensibilité connue à l'un des composants du RO7121661.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• ETAPE 2B cohorte 1 et 2 ayant déjà reçu un traitement pour les métastases : Les mutations, réarrangements et translocations suivants : récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) ; lymphome kinase anaplasique (ALK) ; ROS proto-oncogène 1 (ROS1), BRAFV600E, et récepteur neurotrophique tyrosine kinase (NTRK).:
• ETAPE 2B cohorte 1 et 2 n’ayant pas déjà reçu un traitement pour les métastases : Traitement préalable des maladies métastatiques ou traitement adjuvant anti-PD-1 ou anti-PD-L1.
• ETAPE 2C : Traitement préalable avec tout CPI immunitaire (anti-PD-L1/PD-1, CTLA-4).
• ETAPE 2D : Traitement préalable avec tout agent immunomodulateur.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Etape 1 : évènement indésirable. Etape 2 : taux de réponse objective, taux de contrôle de la maladie, durée de réponse et survie sans progression.