Étude NuTide302 : étude de phase 1b, évaluant la sécurité d’emploi et la pharmacocinétique du NUC-3373 en association avec les traitements standard...

Résumé

Un cancer du côlon est une maladie des cellules qui tapissent la paroi interne du côlon. Il se développe à partir d’une cellule initialement normale qui se transforme et se multiplie de façon anarchique, jusqu’à former une masse appelée tumeur maligne (ou cancer). Le cancer colorectal est le 3ème cancer le plus fréquent chez l’homme après ceux de la prostate et du poumon. C’est le 2ème cancer le plus fréquent chez la femme après celui du sein. Il y a plusieurs possibilités de traitement, selon le type et le stade du cancer : la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie, les thérapies ciblées, et l’immunothérapie.  La molécule NUC-3373, l’acide folinique (leucovorine), l’oxaliplatine et l’irinotécan sont des molécules qui provoquent la mort des cellules cancéreuses en endommageant la réparation et la synthèse du matériel génétique (ADN). Le bevacizumab et le ramucirumab sont des molécules qui ciblent le récepteur de la protéine VEGF dans le but de diminuer la progression et la croissance de la tumeur. Le cetuximab et le panitumumab sont des molécules qui ciblent le récepteur de la protéine EGF afin d’augmenter la mort cellulaire et de diminuer la survie, la progression ainsi que la migration des cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi et la pharmacocinétique (devenir du médicament dans l’organisme) du NUC-3373 en combinaison avec les thérapies standards chez des patients ayant un cancer colorectal localement avancé, non-résécable ou métastatique. Les patients seront répartis dans différents groupes lors de 3 étapes. Lors de la 1ère étape, les patients seront répartis en 3 groupes.Les patients du groupe 1A recevront du NUC-3373. Après une période de 2 semaines sans traitement, les patients recevront de nouveau le NUC-3373 associé à la leucovorine toutes les 2 semaines pour des cures de 28 jours.Les patients du groupe 1B recevront de la leucovorine plus de 2h avant le NUC-3373. Après une période de 2 semaines sans traitement, les patients recevront le NUC-3373 seul toutes les 2 semaines pour des cures de 28 jours.Les patients du groupe 1C recevront de la leucovorine plus de 2h avant le NUC-3373 1 fois par semaine pendant 4 semaines, pour chaque cure de 28 jours. Lors de la 2ème étape, les patients seront répartis en 6 groupes.Les patients du groupe 2A recevront le NUC-3373 1 fois par semaine pendant 4 semaines, associé à l’oxaliplatine, toutes les 2 semaines, pour chaque cure de 28 jours.Les patients du groupe 2B recevront le NUC-3373 1 fois par semaine pendant 4 semaines, associé à l’irinotécan, toutes les 2 semaines, pour chaque cure de 28 jours.Les patients du groupe 2C recevront le NUC-3373 et l’oxaliplatine toutes les 2 semaines pour chaque cure de 28 jours.Les patients du groupe 2D recevront le NUC-3373 et l’irinotécan toutes les 2 semaines pour chaque cure de 28 jours.Les patients du groupe 2E seront les patients des groupes 2A et 2C qui auront achevé leurs cures. Ils recevront le NUC3373 à une dose et fréquence recommandées en association avec des doses fixes d'oxaliplatine.Les patients du groupe 2F seront les patients des groupes 2B et 2D qui auront achevé leurs cures. Ils recevront le NUC3373 à une dose et fréquence recommandées en association avec des doses fixes d'irinotécan. Lors de la 3ème étape, les patients seront répartis en 4 groupes.Les patients du groupe 3A recevront le traitement du groupe 2E associé au bevacizumab ou au ramucirumab.Les patients du groupe 3B recevront le traitement du groupe 2E associé au cetuximab ou au panitumumab.Les patients du groupe 3C recevront le traitement du groupe 2F associé au bevacizumab ou au ramucirumab. Les patients du groupe 3D recevront le traitement du sous-groupe 2F au cetuximab ou au panitumumab.

Population cible

Type de cancer : thérapeutique
Sexe : hommes et femmes
Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

N°RECF : RECF4425
EudraCT/ID-RCB : 2017-002062-53
Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03428958

Caractéristiques de l'essai

Type de l'essai : thérapeutique
Essai avec tirage au sort : Non
Essai avec placebo : Non
Phase : 1
Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Scientifique de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Contact public de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A Phase Ib open label study to assess the safety and pharmacokinetics of NUC-3373, a nucleotide analogue, given in combination with standard agents used in colorectal cancer treatment.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1b, non randomisée et multicentrique. L’étude se déroule en 3 étapes  et les patients sont répartis en 13 groupes : 1 Etape 1 :- Groupe 1A: les patients reçoivent du NUC-3373 IV suivi d’une période de 2 semaines de « wash-out » puis associé à l’acide folinique IV (leucovorine) toutes les 2 semaines pour des cures de 28 jours. - Groupe 1B : les patients reçoivent de la leucovorine IV plus de 2h avant le NUC-3373 IV suivi par une période de 2 semaines de « wash-out ». Les patients reçoivent ensuite le NUC-3373 seul toutes les 2 semaines pour des cures de 28 jours. - Groupe 1C : les patients reçoivent de la leucovorine IV plus de 2h avant le NUC-3373 IV à J1, J8, J15 et J22 pour des cures de 28 jours. 2- Etape 2 :- Groupe 2A: les patients reçoivent le NUC-3373 IV à J1, J8, J15 et J22 pour des cures de 28 jours en combinaison avec l’oxaliplatine à J1 et J15. La leucovorine peut être administrée avec cette combinaison selon les données de la partie 1. - Groupe 2B : les patients reçoivent le NUC-3373 IV à J1, J8, J15 et J22 pour des cures de 28 jours en combinaison avec l’irinotécan à J1 et J15. La leucovorine peut être administré avec cette combinaison selon les données de la partie 1. - Groupe 2C : les patients reçoivent le NUC-3373 à J1 et J15 associé à l’oxaliplatine pour des cures de 28 jours. La leucovorine peut être administrée avec cette combinaison selon les données de la partie 1. - Groupe 2D : les patients reçoivent le NUC-3373 à J1 et J15 associé à l’irinotécan pour des cures de 28 jours. La leucovorine peut être administrée avec cette combinaison selon les données de la partie 1. - Groupe 2E : A l'issue des groupe 2a et 2c, les patients reçoivent la dose et la fréquence d'administration recommandées de NUC3373 (+/- leucovorine) en association avec des doses fixes d'oxaliplatine (NUFOX). - Groupe 2F : A l'issue des groupe 2b et 2d, les patients reçoivent la dose et la fréquence d'administration recommandées de NUC3373 (+/- leucovorine) en association avec des doses fixes d'irinotécan (NUFIRI). 3- Etape 3 :- Groupe 3A : les patients reçoivent le NUFOX associé à un inhibiteur VEGF (bevacizumab/ramucirumab).- Groupe 3B : les patients reçoivent du NUFOX associé à un inhibiteur EGFR (cetuximab/panitumumab).- Groupe 3C : les patients reçoivent du NUFIRI associé à un inhibiteur VEGF (bevacizumab/ramucirumab). - Groupe 3D : les patients reçoivent du NUFIRI associé à un inhibiteur EGFR (cetuximab/panitumumab).

Objectif(s) principal(aux) : Déterminer le nombre de patients ayant des effets indésirables liés au traitement. Déterminer le nombre de patients avec des modifications cliniquement significatives des paramètres de laboratoire, des modifications de l'ECG ou des modifications de l'examen physique, survenues sous traitement.

Objectifs secondaires :

Evaluer la tolérance du NUC-3373 dans chaque cohorte d'associations, mesurée par l'intensité de la dose durant la cure 1.

Critères d’inclusion :

Age ≥ 18 ans.
Cancer colorectal localement avancé/non résécable ou métastatique histologiquement prouvé.
Avoir reçu au moins deux lignes de traitement antérieures pour un CCR localement avancé/non résécable ou métastatique dont l’une contenant de l'oxaliplatine + 5-FU et l’autre de l'irinotecan + 5-FU. Un traitement antérieur par chimiothérapie standard en combinaison avec des thérapies moléculaires ciblées (c'est-à-dire des thérapies comprenant des inhibiteurs des voies VEGFR et EGFR et des agents immuno-oncologiques) est autorisé.
Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1.
Indice de performance ≤ 1 (OMS).
Esperance de vie ≥ 12 semaines.
Fonction hématologique adéquate : polynucléaires neutrophiles ≥ 1.5×109/L, plaquettes ≥ 100×109/L (sans signe d'hémorragie), albumine ≥3 g/dL.
Fonction hépatique adéquate : bilirubine totale ≤ 1,5×LNS, transaminases ≤ 2,5×LNS ou ≤ 5×LNS en cas de métastases hépatiques.
Fonction cardiaque : Intervalle QTc < 450 millisecondes pour les hommes et < 470 millisecondes pour les femmes.
Fonction rénale adéquate : créatinine < 1,5× LNS ou taux de filtration glomérulaire ≥ 50 mL/min.
Pour la cohorte à laquelle le patient participera, il n'y a pas de contre-indication à recevoir les médicaments associés approuvés.
Prise de mesures pour éviter ou minimiser l'exposition aux rayons UV pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant une période de 4 semaines après la dernière dose du médicament étudié.
Les patients de sexe masculin recevant de l'oxaliplatine doivent avoir reçu des conseils sur la conservation du sperme et/ou avoir consulté à ce sujet avant la première dose du médicament à l'étude.
Les patients en âge de procréer doivent accepter de pratiquer une véritable abstinence ou d'utiliser deux formes de contraception hautement efficaces, dont l'une doit être une méthode de barrière.
Test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant la première administration du médicament à l'étude. Ce critère ne s'applique pas aux patientes qui ont déjà subi une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale.
Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

Métastases symptomatiques du système nerveux central ou leptoméningées.
Ascite symptomatique, ascite nécessitant actuellement des procédures de drainage ou ascite nécessitant un drainage dans les 3 derniers mois.
Présence d'une infection bactérienne ou virale active, y compris l'herpès zoster ou la varicelle.
Antécédents d'une autre tumeur maligne diagnostiquée dans les 5 dernières années, à l'exception d'un cancer de la peau non mélanique traité de manière adéquate, d'un carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière curative ou d'un carcinome canalaire in situ (DCIS) du sein. Les patients ayant déjà souffert d'un cancer invasif sont éligibles si le traitement a été achevé plus de 5 ans avant le début du traitement de l'étude en cours et si le patient n'a pas présenté de signe de récidive depuis lors.
Chimiothérapie, radiothérapie (autre qu'un cycle court de radiothérapie palliative pour des douleurs osseuses), immunothérapie ou exposition à un autre agent expérimental dans les 28 jours (ou cinq fois la demi-vie pour un agent biologique) suivant la première réception du médicament à l'étude.
Utilisation concomitante requise de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT/QTc.
Vaccin vivant dans les quatre semaines précédant la première dose prévue du médicament à l'étude.
Toxicités résiduelles d'une chimiothérapie ou d'une radiothérapie antérieure non revenues à un grade ≤1 (à l'exception de l'alopécie). Dans les cohortes irinotécan, une neuropathie résiduelle de Grade 2 est autorisée.
Antécédent d'hypersensibilité ou contre-indication actuelle à l'une des associations médicamenteuses requises pour le groupe d'étude auquel le patient est affecté.
Antécédent d'hypersensibilité ou contre-indications actuelles au 5-FU ou à la capécitabine.
Antécédent de réaction allergique attribuée aux composants des diluants utilisés avec NUC-3373.
Présence d'une maladie grave, d'un état de santé ou d'autres antécédents médicaux non contrôlés, y compris les résultats de laboratoire, qui, de l'avis de l'investigateur, seraient susceptibles d'interférer avec la participation à l'étude ou avec les résultats de laboratoire.
Toute condition (par exemple, mauvaise compliance connue ou suspectée, instabilité psychologique, situation géographique, etc.) qui, de l'avis de l'investigateur, peut affecter la capacité du patient à signer le consentement éclairé et à se soumettre aux procédures de l'étude.
Incapacité à se conformer aux exigences du protocole.
Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
Sérologie active VIH, HBV ou HBC positive.
Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
Groupes 3B et 3A seulement : mutant RAS ou statut inconnu de RAS.
Cohortes d'irinotécan : utilisation d'inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ou utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou de l'UGT1A1 dans la semaine précédant la première dose du médicament à l'étude.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Effets indésirables liés au traitement (CTCAE). Modifications cliniquement significatives des paramètres de laboratoire, des modifications de l'ECG ou des modifications de l'examen physique, survenues sous traitement (CTCAE).

Carte des établissements

Institut Hospitalier Franco-Britannique

4 Rue Kléber
92300 Levallois-Perret
Île-de-France

http://www.ihfb.org

Étude NuTide302 : étude de phase 1b, évaluant la sécurité d’emploi et la pharmacocinétique du NUC-3373 en association avec les traitements standards, chez des patients ayant un cancer colorectal.