Étude ORAKLE : étude de phase 2 évaluant l’efficacité et la tolérance du lorlatinib en monothérapie après échec en 1ère ligne d’un traitement par un inhibiteur d’ALK de 2ème génération chez des patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de stade avancé ALK positif.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de stade avancé ALK positif.

Spécialité(s) :

  • Thérapies Ciblées

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique (IFCT)

Etat de l'essai :

clos aux inclusions

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 15/10/2019
Fin d'inclusion prévue le : 15/01/2024
Fin d'inclusion effective le : 23/09/2022
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: -
Tous pays: 112
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: -
Tous pays: -

Résumé

Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) est la forme de cancer du poumon la plus répandue, représentant environ 85% des 1,8 million de nouveaux cas de cancer du poumon diagnostiqués chaque année dans le monde, selon l'Organisation mondiale de la Santé. Le récepteur aux facteurs de croissance de l’épiderme (EGFR) est l’une des nombreuses protéines victimes d’altérations génétiques uniques identifiées dans le CBNPC qui affecte environ 15 à 21% de tous les patients qui en sont atteints. Le lorlatinib est un inhibiteur sélectif, compétitif de l'adénosine triphosphate (ATP) des tyrosines kinases de l'ALK et de c-ros oncogène 1 (ROS1) favorisant la tumeur. Il a une activité antitumorale en pénétrant dans le cerveau et combat les mécanismes de résistance aux traitements antérieurs par les inhibiteurs d'ALK. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la tolérance du lorlatinib en monothérapie après échec en 1ère ligne d’un traitement par un inhibiteur d’ALK de 2ème génération chez des patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de stade avancé ALK positif. Les patients recevront du lorlatinib PO une fois par jour à chaque cure de 3 semaines. Les patients seront traités jusqu’à progression, intolérance inacceptable, retrait du consentement ou autres raisons spécifiées dans le protocole. Les patients pourront poursuivre le traitement par lorlatinib après la progression de la maladie si l’investigateur juge que le bénéfice clinique persiste et après discussion avec le promoteur. Pendant le traitement, les patients seront suivis toutes les 6 semaines puis toutes les 12 semaines pendant 24 mois. Les examens comprendront notamment des examens cliniques, biochimiques, hématologiques, des scanners du thorax et de l’abdomen ainsi qu’une IRM cérébrale. A la fin du traitement, une échocardiographie transthoracique (fraction d’éjection ventriculaire gauche et pression sanguine pulmonaire) sera réalisée tous les 6 mois.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF4103
  • EudraCT/ID-RCB : 2019-002230-37
  • Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04111705

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Non
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 2
  • Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Scientifique de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Contact public de l'essai

Contact IFCT

10 rue de la Grange-Batelière,
75009 Paris,

http://www.ifct.fr

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude de phase II mono-bras, multicentrique évaluant l’efficacité et la tolérance du lorlatinib en monothérapie après échec en 1ère ligne de traitement d’un inhibiteur d’ALK de 2ème génération chez des patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de stade avancé ALK positif.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2, non randomisée et multicentrique. Les patients reçoivent du lorlatinib PO à J1 pendant chaque cure de 3 semaines. Les patients sont traités jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, retrait du consentement ou autres raisons spécifiées dans le protocole. Les patients peuvent poursuivre le traitement par lorlatinib après la progression de la maladie si l’investigateur juge que le bénéfice clinique persiste et après discussion avec le promoteur. Pendant le traitement, les patients sont suivis toutes les 6 semaines puis toutes les 12 semaines pendant 24 mois. Les examens comprennent notamment des examens cliniques, biochimiques, hématologiques, des scanners du thorax et de l’abdomen ainsi qu’une IRM cérébrale. Une échocardiographie trans-thoracique (fraction d’éjection ventriculaire gauche et pression sanguine pulmonaire) est réalisée tous les 6 mois à la fin du traitement. Des prélèvements sanguins sont à réaliser à J1, J21, J42 puis toutes les 6 semaines et jusqu’à progression. Des prélèvements tissulaires optionnels peuvent être à réaliser dans le cadre du protocole afin de rechercher les mécanismes de résistance au lorlatinib.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer l’efficacité du lorlatinib.

Objectifs secondaires :

  • Evaluer les mécanismes moléculaires de résistance à la 1ère ligne de traitement par brigatinib ou alectinib.
  • Evaluer l’efficacité du lorlatinib en fonction du mécanisme de résistance après une 1ère ligne par brigatinib ou alectinib.
  • Evaluer l’efficacité du lorlatinib sur les métastases du système nerveux central.
  • Evaluer la tolérance et l’innocuité du lorlatinib.

Critères d’inclusion :

  • Âge ≥ 18 ans.
  • Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) confirmé histologiquement ou cytologiquement, localement avancé non éligible à un traitement local ou métastatique (stade IIIB ou IV selon la 8ème classification TNM, UICC 2015) porteur d’un réarrangement ALK déterminé par la plateforme de biologie moléculaire de l’investigateur. Les testing par FISH, immunohistochimie, NGS ou séquençage de l’ARN sont acceptés.
  • Progression de la maladie selon les critères RECIST v1.1 après une 1ère ligne par alectinib ou brigatinib. Une chimiothérapie prescrite pour le traitement de la maladie métastatique n’est pas autorisée.
  • Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1. Les patients présentant des métastases du système nerveux central asymptomatique et stable neurologiquement (ce qui inclut les patients contrôlés par une dose stable ou décroissante de corticoïdes dans la semaine précédant l’entrée dans l’étude) seront éligibles. Les métastases cérébrales peuvent avoir été nouvellement diagnostiquées au moment de la rechute sous alectinib ou brigatinib ou être évolutives après une chirurgie, une radiothérapie cérébrale in toto ou une radiochirurgie stéréotaxique (voir les critères d’exclusion pour le délai requis entre la fin de la radiothérapie et le début de l’étude). Les patients présentant des métastases leptoméningées ou une méningite carcinomateuse seront éligibles si elles sont visibles sur l’IRM ou s’il existe une cytologie positive du liquide céphalo-rachidien à l’inclusion et qu’elles sont asymptomatiques et stable neurologiquement (y compris les patients contrôlés par une dose stable ou décroissante de corticoïdes dans la semaine précédant l’entrée dans l’étude).
  • Un échantillon de biopsie tumorale à la progression après 1ère ligne est obligatoire (bloc FFPE requis). La biopsie doit être exploitable pour les analyses moléculaires. Si la biopsie tumorale n’est pas exploitable, l’inclusion sera autorisée si deux échantillons de sang sont fournis pour analyse de l’ADN tumoral circulant. Le promoteur vérifiera à posteriori l’exploitabilité de la biopsie tumorale fournie et enquêtera sur l’impossibilité d’effectuer ou de répéter le prélèvement d’échantillons de tissu tumoral.
  • Espérance de vie ≥ 12 mois.
  • Indice de performance ≤ 2 (OMS).
  • Période de washout : si progression sous TKI-ALK : 7 jours à partir de la dernière dose de traitement. Cette période peut être raccourcie à 2 jours à la discrétion de l’investigateur.
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
  • Fonction hépatique : bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LNS et transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS dans le cas de métastases hépatiques).
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (calculée en utilisant la méthode habituelle du centre) ou ≤ 1,5 x LNS.
  • Fonction pancréatique : lipase sérique ≤ 1,5 x LNS.
  • Toutes les femmes susceptibles de procréer doivent fournir un accord pour rester abstinente ou utiliser deux méthodes de contraception adéquates incluant au moins une méthode avec un taux d’échec de moins de 1% par an, pendant la période de traitement et pour au moins 90 jours après la dernière dose du traitement à l’étude. Une patiente est considérée comme susceptible de procréer si elle est biologiquement capable d’avoir un enfant et est sexuellement active selon l’investigateur.
  • Pour les hommes : accord pour rester abstinent ou utiliser une méthode de contraception efficace (ex : préservatif) pendant la durée du traitement et au moins 14 semaines après la dernière dose du traitement à l’étude et accord pour s’abstenir de donner du sperme pendant cette même période.
  • Test de grossesse négatif pendant la période de screening.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé écrit signé.

Critères de non inclusion :

  • Patients ayant des métastases leptoméningées ou du système nerveux central symptomatiques et neurologiquement instables (ce qui inclut les patients pour lesquels des doses croissantes de corticoïdes sont nécessaires pour contrôler les symptômes neurologiques dans la semaine précédant le J0 de la phase de screening et pendant la phase de screening).
  • Progression après une 1ère ligne par brigatinib ou alectinib limité au système nerveux central (SNC) ou à un seul site (oligométastase) et éligible à un traitement ablatif local (chirurgie ou radiothérapie stéréotaxique).
  • Transdifférenciation en carcinome pulmonaire à petites cellules.
  • Compression médullaire sauf si la douleur est bien contrôlée par le traitement et s’il y a une stabilisation ou un rétablissement de la fonction neurologique pendant les 4 semaines précédant l’entrée dans l’étude.
  • Maladie gastro-intestinale inflammatoire active, diarrhée chronique, maladie diverticulaire symptomatique ou résection gastrique antérieure ou anneau gastrique.
  • Antécédents de fibrose pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie interstitielle diffuse, ou bilatérale ou de grade 3 ou 4. Les patients ayant des antécédents de pneumopathie radique ne sont pas exclus.
  • Patients présentant des caractéristiques prédisposant à la pancréatite aiguë selon le jugement de l’investigateur (par ex. hyperglycémie non contrôlée, pathologie biliaire en cours, alcoolisme [plus de 4 verres par jour ou 14 verres par semaine, 1 verre est définie comme une boisson alcoolisée contenant environ 14 grammes d’alcool pur, par exemple, 360 mL de bière ou 150 mL de vin] dans le dernier mois.
  • Preuve de cancer actif (autre que le CBNPC actuel, cancer de la peau non mélanome, cancer du col in situ, cancer de la thyroïde papillaire, carcinome canalaire in situ du sein ou cancer de la prostate localisé et présumé guéri) dans les 3 dernières années.
  • Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (active ou < 3 mois avant l’inclusion) : AVC, infarctus du myocarde, angor instable, insuffisance cardiaque congestive (classe NYHA ≥ 2), bloc auriculo-ventriculaire de 2ème ou 3ème degré (sauf si stimulé) ou tout bloc auriculo-ventriculaire avec un intervalle P-R > 220 msec.
  • Troubles du rythme cardiaque en cours de grade CTCAE ≥ 2, fibrillation auriculaire non contrôlée quel que soit le grade, bradycardie définie comme < 50 BPM (sauf si le patient est par ailleurs en bonne santé comme les coureurs de longue distance, patients sportifs…), ECG à lecture automatique avec QTc >470 msec ou syndrome du QT long congénital.
  • Patients ayant une fraction d’éjection ventriculaire gauche anormale (FEVG) par échocardiogramme ou MUGA selon les limites inférieures du centre.
  • Patient ayant eu un bénéfice clinique de moins de 6 mois avec l’alectinib ou le brigatinib en 1ère ligne.
  • Traitement par radiothérapie dans les 2 semaines précédant l’entrée dans l’étude, à l’exception de la radiothérapie palliative pour soulager des douleurs osseuses. La radiothérapie palliative (≤ 15 fractions) doit être terminée au moins 48 heures avant l’entrée dans l’étude. La radiothérapie cérébrale stéréotaxique ou sur un petit champ doit être terminée au moins 2 semaines avant l’entrée dans l’étude. La radiothérapie cérébrale in toto doit être terminée au moins 4 semaines avant l’entrée dans l’étude.
  • Traitement antérieur par un anticorps ou un médicament ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T ou les points de contrôles immunitaires incluant mais non limité à anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-CTLA-4.
  • Intervention chirurgicale majeure dans les 35 jours précédant l’entrée dans l’étude. Les interventions chirurgicales mineures (par exemple pose d’une chambre implantable, médiastinoscopie, procédure chirurgicale pour re-biopsie) ne sont pas exclues mais un délai suffisant doit s’être écoulé pour la cicatrisation de la plaie à la discrétion de l’investigateur.
  • Patient n’ayant pas récupéré des effets de toute intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique significative au moins 35 jours avant la 1ère dose de lorlatinib.
  • Infection bactérienne, fongique ou virale active et cliniquement significative.
  • Toxicités non résolues liées à un traitement antérieur à un grade CTCAE ≤ 1 (les patients ayant présenté une pneumopathie interstitielle doivent avoir récupéré complétement) à l’exception des événements indésirables qui ne constituent pas un risque pour le patient selon l’investigateur.
  • Patient non enclin et incapable de respecter le calendrier des visites, du traitement et des analyses de laboratoire.
  • Autres troubles médicaux ou psychiatriques aigus ou chroniques graves, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (dans la dernière année) ou actifs, ou une anomalie du bilan biologique qui peut accroître le risque associé à la participation à l’étude ou à l’administration du produit expérimental ou nuire à l’interprétation des résultats de l’étude et rendrait le patient inapte à participer à l’étude de l’avis de l’investigateur.
  • Utilisation actuelle ou prévu d’aliments ou de drogues interdits (voir le chapitre 8.9.2 du protocole pour plus de détails).
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Efficacité du lorlatinib.

Carte des établissements