Etude ORIENT-15 : Etude de phase III, multicentrique, randomisée, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité du Sintilimab versus placebo, associé à une chimiothérapie chez des patients ayant un carcinome épidermoïde de l'œsophage (CEO) métastatique, récidivant ou localement avancé et non résécable.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Carcinome squameux de l’œsophage non résécable, localement avancé, récurrent ou métastatique.

Spécialité(s) :

  • Chimiothérapie
  • Immunothérapie - Vaccinothérapie

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

Innovent Biologics

Etat de l'essai :

clos aux inclusions

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 24/12/2018
Fin d'inclusion prévue le : 30/12/2023
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: -
Tous pays: 746
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: 11
Tous pays: 45

Résumé

L'objectif de cet essai est d'évaluer l’efficacité et la sécurité du sintilimab par rapport à unplacebo, associé à une chimiothérapie, dans le traitement de première ligne, chez les patients présentant un carcinome épidermoïde de l’œsophage métastatique, récidivant ou localement avancé non résécable. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes de traitement. Les patients du premier groupe recevront le traitement expérimental, le sintilimab, associé à une chimiothérapie. Les patients du deuxième groupe recevront un placebo associé à la chimiothérapie. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines jusqu'à décision d'arrêt du médecin, pour une durée maximale de 24 mois. Une évaluation de la tumeur sera réalisée par imagerie toutes les 6 semaines pendant 48 semaines au cours de la période initiale d'administration de l'étude et ensuite toutes les 12 semaines.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF4378
  • EudraCT/ID-RCB : 2020-000533-40
  • Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03748134

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 3
  • Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité du Sintilimab versus placebo, associé à une chimiothérapie, dans le traitement de première ligne du carcinome épidermoïde de l’œsophage métastatique, récidivant ou localement avancé non résécable (ORIENT-15)

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase III, internationale avec 2 phases : une phase de randomisation en double aveugle, et une phase ouverte.<p><br></p>Dans la phase de randomisation les patients sont randomisés en 2 bras :<p><br></p>- Bras A : Sintilimab + chimiothérapie.<p><br></p>- Bras B : Placebo + chimiothérapie.<p><br></p>Les patients reçoivent le Sintilimab ou le placebo par voie IV toutes les 3 semaines, associé selon le choix de l'investigateur à une chimiothérapie à base de cisplatine plus du paclitaxel à partir de la cure 2 (schéma TP) ou du fluorouracile (schéma CF). Le traitement est répété toutes les 3 semaines jusqu'à la progression de la maladie, une toxicité intolérable, l'instauration d'un nouveau traitement antitumoral, le décès, la fin du traitement ou toutes autres raisons déterminées par l'investigateur justifiant l'arrêt du traitement. Un maximum de 6 cures est recommandé pour les régimes TP et CF. Le traitement par Sintilimab ou placebo est administré pendant une durée maximale de 24 mois.<p><br></p>Dans la phase ouverte, qui débute une fois l'inclusion achevée dans la phase de randomisation, les patients reçoivent seulement le traitement expérimental (Sintilimab + chimiothérapie) selon les mêmes modalités d'administration.<p><br></p>L'évaluation de la tumeur par imagerie est réalisée selon les critères RECISTV1.1 toutes les 6 semaines pendant 48 semaines au cours de la période initiale d'administration de l'étude et ensuite toutes les 12 semaines. Après la fin du traitement de l'étude ou son arrêt, une visite de suivi est réalisée dans les 7 jours après la fin du traitement, ainsi qu'un suivi de sécurité 30 et 90 jours après la dernière dose et un suivi de survie tous les 60 jours après la fin du suivi de sécurité.

Objectif(s) principal(aux) : Comparer la survie globale (SG) des patients atteints d’un carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO) métastatique, récidivant ou localement avancé non résécable, recevant le sintilimab versus placebo, associé à une chimiothérapie, en traitement de première ligne. Comparer la survie globale (SG) des patients atteints d’un CEO, PD-L1 positif (SPC ≥ 10, c-à-d., score positif combiné), métastatique, récidivant ou localement avancé non résécable, recevant le sintilimab versus placebo, associé à une chimiothérapie, en traitement de première ligne.

Objectifs secondaires :

  • Comparer le taux de réponse objective (TRO), la survie sans progression (SSP), le taux de contrôle de la maladie (TCM) et la durée de réponse (DR) entre les deux bras de traitement dans la population ITT globale.
  • Comparer le taux de réponse objective (TRO), la survie sans progression (SSP), le taux de contrôle de la maladie (TCM) et la durée de réponse (DR) entre les deux bras de Investigational Drug: Sintilimab Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. CIBI308A301 Confidential 2 / 24 CIBI308A301_Core Synopsis_V4.0 FRA_03Sep2021 CIBI308A301_Synopsis_Country Version France_V4.0 FRA_03Sep2021_Translated into French for France_09-Sep-2021 traitement chez les patients atteints d’un CEO PD-L1 positif (CPS ≥ 10).
  • Comparer la sécurité entre les deux bras de traitement.
  • Comparer les différences de qualité de vie entre les deux bras de traitement.
  • Étudier les caractéristiques pharmacocinétiques (PK) du sintilimab associé à une chimiothérapie chez des patients atteints d’un CEO métastatique, récidivant ou localement avancé non résécable.
  • Évaluer la corrélation entre les biomarqueurs dans le tissu tumoral et l’efficacité, dont le taux d’expression.

Critères d’inclusion :

  • Âge ≥ 18 ans.
  • Carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO) métastatique, récidivant ou localement avancé non résécable (à l’exclusion du carcinome adénosquameux mixte et d’autres sous-types histologiques) confirmé par histopathologie.
  • Le patient ne doit pas être candidat à un traitement curatif, comme une radio-chimiothérapie exclusive et/ou une intervention chirurgicale. Pour les patients ayant reçu un traitement (néo)adjuvant ou une chimiothérapie/radiochimiothérapie exclusive, un délai de 6 mois entre la fin du dernier traitement et la récidive de la maladie doit être observé.
  • Disponibilité d’un échantillon de tissu frais ou archivé du patient pour l’analyse de l’expression de PD-L1, avec disponibilité des résultats.
  • Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1.
  • Score ECOG de 0 ou 1.
  • Fonction hématologique : Numération formule sanguine : nombre absolu de neutrophiles (PNN) ≥ 1,5 × 109/l, taux de plaquettes (PLT) ≥ 100 × 109/l, hémoglobine (HGB) ≥ 9,0 g/dl.
  • Fonction hépatique : bilirubine totale (BILT) ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), alanine aminotransférase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT) ≤ 2,5 × LSN chez les patients sans métastases hépatiques ; BILT ≤ 1,5 × LSN, ALAT et ASAT ≤ 5 × LSN chez les patients avec métastases hépatiques.
  • Fonction rénale : protéines urinaires < 2+ dans un échantillon aléatoire ou < 1 g dans l’échantillon d’urine des 24 heures, et taux de clairance de la créatinine (Clcr) ≥ 60 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault.
  • Fonction de coagulation adéquate, définie par un rapport normalisé international (INR) ≤ 1,5 ou un temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 x LSN ; si le patient est sous traitement anticoagulant, les résultats des tests de coagulation doivent être dans les limites acceptables pour les anticoagulants.
  • Espérance de vie ≥ à 12 semaines.
  • Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer pendant toute la durée de l'étude et jusqu'à 180 jours après la dernière dose de traitement.
  • Affiliation à un régime de sécurité social.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • CEO avec obstruction presque complète confirmée par endoscopie nécessitant un traitement interventionnel.
  • Antécédent d’implantation d’endoprothèse de l’œsophage ou de la trachée avec risque de perforation.
  • Traitement systémique antérieur pour un CEO avancé ou métastatique.
  • Antécédent de traitement par cisplatine avec une dose cumulée ≥ 300 mg/m2 et dernière dose de cisplatine dans les 12 mois précédant la randomisation ou la première dose du traitement à l’étude au cours de la phase ouverte.
  • Patients recevant ou considérés pour recevoir de la sorivudine ou ses analogues chimiquement apparentés, tels que la brivudine.
  • Risque élevé d’hémorragie ou de perforation en raison de l’invasion tumorale des organes voisins (aorte ou trachée), ou formation d’une fistule.
  • Métastase hépatique > 50 % du volume total du foie.
  • Antécédent de traitement par un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament qui cible spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies des points de contrôle immunitaires.
  • Antécédent de traitement palliatif pour une lésion locale dans les 2 semaines précédant la première dose de traitement.
  • Antécédent de traitement systémique par des médicaments de médecine chinoise indiqués comme anticancéreux ou immunomodulateurs (comprenant les thymosines, les interférons et les interleukines) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement de l’étude.
  • Antécédent de traitement par immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines précédant la randomisation ou la première dose du traitement à l’étude au cours de la phase ouverte, à l’exception de glucocorticoïdes administrés localement par voie nasale, inhalés ou administrés par d’autres voies, et de glucocorticoïdes systémiques à des doses physiologiques (pas plus de 10 mg/jour de prednisone ou équivalent), ou de glucocorticoïdes pour prévenir une allergie aux produits de contraste.
  • Administration d’un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l’étude ou administration prévue d’un vaccin vivant atténué pendant la période de l’étude.
  • Antécédent d’intervention chirurgicale majeure (craniotomie, thoracotomie ou laparotomie) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l’étude, ou intervention chirurgicale majeure prévue pendant le déroulement de l’étude.
  • Toute toxicité (à l’exclusion de l’alopécie, des événements non cliniquement significatifs, ou des anomalies biologiques asymptomatiques) due à un traitement antitumoral antérieur dont la gravité n’a pas été réduite au grade 0 ou 1 selon le CTCAE v5.0.
  • Métastase symptomatique du système nerveux central (SNC) connue ou méningite carcinomateuse.
  • Ascite cliniquement significative, notamment une ascite qui pourrait être détectée à l’examen physique, qui a été traitée par une procédure antérieure ou qui nécessite actuellement un traitement.
  • Épanchement pleural bilatéral modéré ou épanchement pleural unilatéral important, ou épanchement entraînant une insuffisance respiratoire et nécessitant un drainage.
  • Métastases osseuses avec risque de paraplégie.
  • Maladie auto-immune active connue nécessitant un traitement ou antécédent de maladie dans les 2 ans (les patients atteints de vitiligo, de psoriasis, d’alopécie ou de la maladie de Basedow-Graves ne nécessitant pas de traitement systémique, d’hypothyroïdie nécessitant un traitement substitutif uniquement, ou de diabète de type I nécessitant uniquement de l’insuline, peuvent être inclus).
  • Antécédents connus d'immunodéficience primaire.
  • Tuberculose pulmonaire active connue.
  • Antécédent connu de greffe allogénique d’organe ou de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
  • Allergie connue à tout anticorps monoclonal, ou à toute formulation ou tout excipient d’agents de chimiothérapie (par exemple, paclitaxel, fluorouracile ou cisplatine), ou contre-indication connue à tout agent chimiothérapeutique entraînant une non-éligibilité du patient à recevoir un schéma de TP ou de CF.
  • Patients présentant un déficit d'activité total en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (taux d’uracile dans le sang ≥ 150 ng/ml). Ce critère concerne uniquement les patients qui recevront du 5-fluorouracile.
  • Sérologie VIH positive.
  • Infections actives graves ou mal contrôlées.
  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (de classe NYHA II à IV) ou arythmie symptomatique ou mal contrôlée.
  • Hypertension non contrôlée (tension artérielle systolique ≥ 140 mmHg ou tension artérielle diastolique ≥ 90 mmHg) malgré un traitement standard.
  • Tout évènement thromboembolique artériel, dont infarctus du myocarde ou angor instable, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique cérébral transitoire dans les 6 mois précédant l’inclusion.
  • Malnutrition significative, nécessitant, par exemple, une nutrition parentérale continue ≥ 7 jours ; à l’exception des patients ayant reçu un traitement intraveineux pour malnutrition pendant plus de 4 semaines avant la première dose du traitement de l’étude.
  • Sérologie VHB positive.
  • Sérologie VHC positive.
  • Antécédents de thrombose veineuse profonde, d’embolie pulmonaire ou d’autres événements thromboemboliques graves dans les 3 mois précédant l’inclusion.
  • Troubles métaboliques non contrôlés, maladies non malignes d’organes ou systémiques, ou maladies secondaires liées au cancer qui pourraient entraîner des risques médicaux plus élevés ou des évaluations incertaines de la survie.
  • Dysfonctionnement pulmonaire sévère.
  • Encéphalopathie hépatique, syndrome hépatorénal ou cirrhose de classe B ou C de Child-Pugh.
  • Occlusion intestinale ou antécédents de : maladie inflammatoire de l’intestin, résection intestinale étendue (colectomie partielle ou résection étendue de l’intestin grêle accompagnée de diarrhée chronique), maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique.
  • Grave déficience auditive.
  • Antécédents de perforation et/ou de fistule gastro-intestinales dans les 6 mois précédant l’inclusion, à l’exception de la gastrostomie ou de l’entérostomie.
  • Maladie pulmonaire interstitielle nécessitant une corticothérapie.
  • Antécédents d’autres tumeurs malignes primaires, à l’exception de : Tumeurs malignes qui ont obtenu une réponse complète (RC) à un traitement au moins 2 ans avant l’inclusion et ne devraient nécessiter aucun traitement pendant l’étude.  Cancer cutané non mélanomateux adéquatement traité ou lentigo malin traité de manière adéquate sans signe de récidive de la maladie.  Carcinome in situ adéquatement traité sans signe de récidive de la maladie.  Cancer de la prostate sous surveillance active.
  • Maladies aiguës ou chroniques, troubles psychiatriques ou anomalies biologiques qui pourraient entraîner les conséquences suivantes : augmenter les risques liés au médicament expérimental, interférer avec l’interprétation des résultats de l’étude, ou que le patient soit considéré comme non éligible à participer à l’étude.
  • Femme enceinte ou qui allaite.
  • Inclusion dans une autre étude clinique interventionnelle, sauf s’il s’agit d’une étude observationnelle ou de la phase de suivi d’une étude interventionnelle.
  • Sous tutelle ou curatelle, ou privé de liberté.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survie globale (SG) dans la population ITT ; SG chez les patients PD-L1 positifs de la population ITT.

Carte des établissements

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