Etude OZM-075 : étude de phases 1-2 pilote, simple bras, multicentrique visant à évaluer les avantages cliniques et radiologiques du traitement au nivolumab chez des enfants (de 12 mois à 18 ans) ayant des cancers hypermutants, y compris ceux avec le syndrome bMMRD (Défaut de réparation de l'inadéquation bi allélique).

Résumé

La bMMRD (Défaut de réparation de l'inadéquation bi allélique) est causée par des mutations germinales homozygotes dans l'un des quatre gènes MMR (PMS2, MLH1, MSH2 et MSH6) et est sans doute le syndrome de prédisposition au cancer le plus pénétrant, 100% des porteurs de mutations bi alléliques développant des cancers au cours des deux premières décennies de leur vie. Il s'agit le plus souvent de gliomes malins, de malignités hématologiques et de cancers gastro-intestinaux. Le nivolumab est un anticorps monoclonal agissant sur le système immunitaire et induisant une inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses. Le nivolumab cible et bloque une protéine appelée PD-1 à la surface de certaines cellules du système de défense du corps (cellules immunitaires), appelées lymphocytes T. Le blocage de PD-1 active les lymphocytes T et permet de tuer les cellules cancéreuses. L’objectif de l’étude est d’évaluer le taux de réponse objective du nivolumab chez des enfants ayant des cancers hypermutants, y compris ceux avec le syndrome bMMRD. Les patients recevront du nivolumab tous les 14 jours pendant 60 min plus ou moins 10 min en l’absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Le traitement pourra être étendu jusqu’à 2 ans chez les patients ayant un bénéfice clinique et radiologique.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Entre 1 et 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4033
• EudraCT/ID-RCB : 2017-002054-37
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT02992964

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : OZM-075 : Étude pilote sur le nivolumab chez le patient pédiatrique en présence de cancers hypermutants

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1-2, non randomisé et multicentrique. Les patients reçoivent du nivolumab en IV (pendant 60 min +/- 10 min) tous les 14 jours, en l’absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Le traitement peut être étendu jusqu’à 2 ans, chez les patients ayant un bénéfice clinique et radiologique.

Objectif(s) principal(aux) : - Evaluer le taux de réponse objective. - Estimer la faisabilité du traitement (selon RECIST/ iRANO / RANO).

Objectifs secondaires :

• Evaluer la survie sans progression.
• Evaluer le nombre de participants présentant des valeurs de laboratoire anormales et/ou des événements indésirables liés au traitement.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 1 an et < 25 ans.
• Confirmation histologique ou cytologique de la malignité de la maladie au moment du diagnostic initial ou de la rechute. Les patients présentant de multiples néoplasmes simultanés et/ou séquentiels sont éligibles, y compris les tumeurs malignes du SNC et hématologiques.
• Affiliation à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé des deux parents ou du tuteur légal.
• PHASE 1 :
• Patient pédiatrique ayant un cancer récurrent ou récidivant soupçonné d'être hypermutant, y compris ceux qui présentent un ou plusieurs des éléments suivants : une forte instabilité microsatellite (MSI-H) dans la tumeur actuelle ou antérieure ; une mutation provoquant la perte de l'expression du gène de réparation de la mésappariement (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM ou MSH3) ; une hypermutation par séquençage local dans la tumeur actuelle ou antérieure ; des antécédents de CMMRD, de syndrome de Lynch, de xeroderma pigmentosum (XP) ou d'autres un trouble établi associé à un taux d'hypermutation élevé ; une mutation fonctionnelle des gènes de la polymérase (POLE ou POLD1) dans les tumeurs antérieures ; une altération fonctionnelle de la voie RRD par d'autres moyens ; une tumeur du SNC actuelle ou antérieure traitée au témozolomide (TMZ) ; une signature de cancer hypermutant prédisposant (c'est-à-dire une dysrégulation d'une enzyme d'édition de l'ARNm de l'apolipoprotéine B, de type polypeptide catalytique (APOBEC) désamination de la cytidine ou associée aux UV) ; d'autres facteurs, qui peuvent prédire une charge de mutation élevée, à la discrétion de l’investigateur.
• Patient en mesure de fournir un échantillon (biopsie d'archive ou biopsie nouvellement obtenue) d'une lésion tumorale, obtenu de manière appropriée et conservé d'une manière compatible avec l'analyse de la BTM ou la coloration IHC applicable pour la protéine du gène MMR, le cas échéant. Seules les personnes dont le niveau de TMB a déjà été déterminé par le laboratoire spécifié dans le manuel du laboratoire ou celles avec une preuve de DRT comme indiqué dans le manuel de laboratoire sera exempté de la soumission obligatoire de tissus. S’il n’y a pas d’échantillon, un nouvel échantillon peut être obtenu de manière appropriée.
• PHASE 2 :
• Confirmation de l'hypermutation ou preuve de RRD : le patient doit avoir complété et vérifié un niveau suffisant de TMB ou avoir une preuve de RRD diagnostiquée dans le laboratoire approprié, comme décrit dans le manuel du laboratoire.
• Maladie mesurable ou évaluable. Les lésions tumorales situées dans une zone précédemment irradiée sont considérées comme mesurables si la progression a été mesurée dans de telles lésions.
• Patient n'ayant jamais subi de chimiothérapie est éligible dans les cas où la thérapie de première ligne ne comprend pas de chimiothérapie (par exemple, la chirurgie seule pour la gestion de l'épendymome).
• Traitement antérieur : les patients doivent s'être complètement remis des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs. Pour la chimiothérapie myélosuppressive : au moins 21 jours après la dernière dose de chimiothérapie myélosuppressive (42 jours en cas de nitrosurie antérieure). Pour les facteurs de croissance hématopoïétiques : au moins 14 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance à longue durée d'action (par exemple Neulasta) ou 7 jours pour un facteur de croissance à courte durée d'action. Pour les produit biologique (agent antinéoplasique) : au moins 14 jours après la dernière dose d'un agent biologique. Pour les anticorps monoclonaux : au moins 3 demi-vies de l'anticorps après la dernière dose d'un anticorps monoclonal. Pour la radiothérapie (XRT) : au moins 14 jours après une radiothérapie locale palliative. Au moins 150 jours doivent s'être écoulés si une irradiation corporelle totale antérieure, une radiothérapie craniospinale antérieure ou une irradiation antérieure du bassin de 50%. Au moins 42 jours doivent s'être écoulés s'il s'agit d'une autre irradiation corporelle importante. Pour les infusion de cellules souches sans irradiation totale du corps (ICT) : aucune preuve de maladie active du greffon contre l'hôte et au moins 56 jours doivent s'être écoulés après la transplantation ou l'infusion de cellules souches. Les patients ayant déjà subi une greffe allogénique (y compris un organe solide) ne sont pas éligibles.
• Indice de Karnofsky ≥ 50 % pour les patients > 16 ans.
• Indice de Lansky ≥ 50 % pour les patients ≤ 16 ans.
• Fonction hématologique : neutrophiles périphériques ≥ 0,75 x 10^9 /L ; plaquettes ≥ 75 x 10^9 /L (sans transfusion 7 jours avec l’inclusion) ; hémoglobine ≥ 90 g/dL (transfusion autorisée).
• Les patients atteints d'une maladie métastatique ou de malignités hématologiques connues seront éligibles à l'étude à condition qu'ils répondent aux critères hématologiques. Ces patients peuvent recevoir des transfusions (par exemple pour être au seuil plaquettaire) à condition qu'ils ne soient pas connus pour être réfractaires aux transfusions de plaquettes, mais ne seront pas évaluables pour la toxicité hématologique.
• Fonction rénale et pulmonaire adéquates.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS (sauf pour les patients ayant un syndrome de Gilbert, bilirubine < 3,0 mg/dL. ; transaminases ≤ 2,5 x LNS (et ≤ 5 x LNS pour les patients ayant des métastases hépatiques).
• Fonction pancréatique : lipase sérique ≤ LNS.
• Test de grossesse sérique négatif.
• Contraception pour les patients en âge de procréer pendant l’étude et 7 mois après la fin du traitement à l’étude.
• Contraception ou abstinence pour les patients étant avec une femme en âge de procréer.

Critères de non inclusion :

• PHASE 2 :
• Antécédents de troubles auto-immuns qui ont nécessité un traitement systémique au cours 2 années précédentes ne sont pas éligibles. Les anomalies de laboratoire asymptomatiques (par exemple, ANA, facteur rhumatoïde, études de la fonction thyroïdienne altérée) ne rendront pas un patient inéligible en l'absence de diagnostic de maladie auto-immune
• Infection non contrôlée.
• Autre traitement anticancéreux.
• Corticostéroïdes ou immunosuppresseurs dans les 7 jours précédents la première administration ou pendant l’étude.
• Antécédent de traitement par anti-PD-1 et/ou anti-PD-L1.
• Antécédent de vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début de l’étude.
• Antécédent de transplantation allogénique de moelle osseuse (BM) ou d'organes solides.
• Toute condition pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : - Taux de réponse objective. - RECIST/ iRANO/RANO.