Etude PAC-Sign : étude de phase 2, visant à évaluer la personnalisation de la chimiothérapie de première ligne en utilisant les signatures du transcriptome, chez des patients ayant un adénocarcinome du pancréas avancé.

Résumé

L'adénocarcinome canalaire pancréatique deviendra la deuxième cause de décès par cancer d'ici 2030.Il s'agit de la tumeur digestive au pronostic le plus défavorable, avec un taux de survie globale à 5 ans ne dépassant pas 10%. La résection complète suivie d'une chimiothérapie adjuvante est le seul traitement permettant une survie prolongée. Chez les patients aptes, deux schémas thérapeutiques, ayant démontré leur supériorité par rapport à la gemcitabine seule, peuvent être proposés, car : 5-fluorouracile (5FU), acide folinique, oxaliplatine et irinotécan (FOLFIRINOX) ou gemcitabine plus nabpaclitaxel (Gem-nabP). Ces deux protocoles de chimiothérapie n'ont jamais été directement comparés et ils sont tous deux considérés comme des normes acceptables (approbation européenne). Cependant, l'efficacité de ces protocoles de chimiothérapie reste limitée, avec des taux de réponse objectifs de 30% et une survie globale médiane de 9 à 12 mois. A ce jour, la sélection des protocoles de chimiothérapie de première ligne est mal définie (disponibilité de la molécule, préférence historique, etc..). Depuis 2010, des classifications transcriptomiques de l’adénocarcinome canalaire pancréatique ont été identifiés de manière reproductible, et associés à la survie. Cependant, ces classifications n'ont pas été en mesure de prédire de manière robuste la sensibilité à la chimiothérapie. Des travaux récents de notre groupe ont mis en évidence des caractéristiques transcriptomiques associées à la sensibilité à la chimiothérapie (pour chacun des principaux médicaments) dans l’adénocarcinome canalaire pancréatique. Ces signatures nous permettent de proposer pour chaque patient un "chimiogramme", qui peut être utile pour personnaliser la décision thérapeutique pour la chimiothérapie de première ligne dans l’adénocarcinome canalaire (FOLFIRINOX vs Gem-nabP). Cependant, une telle stratégie n'a jamais été explorée de manière prospective à ce jour. Cette étude cherche donc à évaluer le pourcentage de patients dont la maladie décroit de 30% ou plus (réponse partielle) et/ou disparaît (réponse complète) à 4 mois de traitement avec la chimiothérapie de ligne 1 guidée par les signatures transcriptomiques. Ce pourcentage se base sur l'analyse de scanner thoraco-abdomino-pelvien qui seront réalisés toutes les 8 semaines. Des prélèvements sanguins seront également effectués à la base, à la semaine 8 et à la progression tumorale afin de rechercher des biomarqueurs de substitution des signatures tumorales dans la biopsie liquide.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Entre 18 et 75 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005248
• EudraCT/ID-RCB : 2022-A00973-40

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : sans
• Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude pilote de personnalisation de la chimiothérapie de première ligne pour les patients atteints d’adénocarcinome du pancréas avancé en utilisant les signatures transcriptomiques.

Résumé à destination des professionnels : Etude pilote de phase 2 multicentrique, monobras qui vise à évaluer la valeur clinique de 5 signatures transcriptomiques prédictives de la sensibilité chimiothérapeutique pour améliorer le taux de réponse objective de première ligne. La chimiothérapie de première ligne (FOLFIRINOX vs Gem-nabP) sera sélectionnée sur la base de signatures transcriptomiques appliquées à la biopsie pré-thérapeutique de patients atteints d’adénocarcinome du pancréas métastatique nouvellement diagnostiqués. L'étude se divise en 2 étapes. La première concerne le dépistage moléculaire permettant de déterminer la signature transcriptomique. La deuxième étape porte sur le choix et le suivi du traitement thérapeutique de première ligne. Le taux de réponse objective est réalisé à 4 mois sur la base de scanner thoraco-abdomino-pelvien toutes les 8 semaines selon les critères RECIST v1.1. Des prélèvements sanguins sont également effectués à la base, à la semaine 8 et à la progression tumorale afin de rechercher des biomarqueurs de substitution des signatures tumorales dans la biopsie liquide.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la valeur clinique de 5 signatures transcriptomiques prédictives de la sensibilité chimiothérapeutique (5FU, oxaliplatine, irinotécan, gemcitabine, taxane) pour améliorer le taux de réponse objective (ORR) de première ligne.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la survie sans progression, en fonction de la correspondance entre le chimiogramme et la chimiothérapie administrée.
• Evaluer la survie globale selon le chimiogramme, indépendamment de la chimiothérapie reçue.
• Réaliser un taux de contrôle de la maladie.
• Evaluer leprofil de tolérance de la chimiothérapie.
• Evaluer la faisabilité du circuit d’obtention du chimiogramme pour la routine clinique.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans et ≤ 75 ans au moment de l'entrée dans l'étude.
• Adénocarcinome Canalaire Pancréatique (ACP) prouvé histologiquement ou cytologiquement.
• Maladie métastatique.
• Lésions mesurables ou évaluables selon les critères RECIST v1.1.
• Traitement de première ligne (chimiothérapie néoadjuvante/adjuvante antérieure non autorisée).
• ECOG PS 0-1.
• Disponibilité d’un échantillon de tissu tumoral de la tumeur primitive pancréatique ou d’une métastase hépatique (chimio-naïf) avant inclusion.
• Fonctionnement adéquat des organes, tel que défini par les éléments suivants (tests sanguins ≤ 7 jours avant l’inclusion) : a. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) sériques ≤ 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) (≤ 5 LSN en cas de métastases hépatiques). b. Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 ULN c. Albumine sérique ≥ 28 g/L d. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl e. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/μL f. Plaquettes ≥ 100 000/μL g. Clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min (MDRD).
• Âge > 75 ans si score G8 ≥ 14
• Pas de déficit en DPD (taux d'uracile normal).
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• a. Preuve d'un statut post-ménopausique b. (ou) test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées.
• Affiliation à un régime de Sécurité Sociale (y compris PUMa – Protection Universelle Maladie)

Critères de non inclusion :

• Traitement antérieur par chimiothérapie pour le cancer du pancréas.
• Épanchement pleural massif non contrôlé ou ascite massive.
• Déficit connu en UGT1A1 (génotype UGT1A1*28 homozygote).
• Infection bactérienne, virale ou fongique active nécessitant un traitement systémique, y compris la tuberculose, l'hépatite B (résultat positif connu de l'antigène de surface du VHB (AgHBs)), l'hépatite C (avec ARN positif), Sars-Cov-2 ou le virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2 positifs).
• Diagnostic d'une deuxième tumeur maligne au cours des 3 dernières années, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou spinocellulaire traité de manière adéquate, ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus.
• Métastases actives connues du système nerveux central et/ou méningite carcinomateuse ; les patients présentant des métastases cérébrales déjà traitées peuvent participer à l'essai à condition qu'elles soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement de l'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu au niveau de base).
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou une maladie coronarienne, une maladie artérielle périphérique, une maladie pulmonaire obstructive chronique grave, une cirrhose décompensée, des troubles gastro-intestinaux chroniques graves associés à une diarrhée, ou une maladie psychiatrique/des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque de subir des EI ou compromettraient la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit.
• Administration d'un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Allergie ou hypersensibilité connue ou suspectée à l'un des médicaments de l'étude ou à l'un de ses excipients.
• Antécédents ou preuve actuelle d'un état, d'une thérapie ou d'une anomalie de laboratoire susceptible de fausser les résultats de l'essai, d'interférer avec la participation pendant toute la durée de l'essai ou de ne pas être dans le meilleur intérêt du participant, de l'avis de l'investigateur traitant.
• Traitement par radiothérapie de plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Grossesse/lactation.
• Personne sous protection juridique ou tutelle ou curatelle.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Evaluation du taux de réponse objective à 4 mois basé sur le scanner thoraco-abdomino-pelvien (TAP) toutes les 8 semaines selon les critères RECIST v1.1