Étude PADA-1 : étude de phase 3, randomisé visant à évaluer l’efficacité et la tolérance du palbiciclib, en association avec une hormonothérapie dont la prescription est orientée par le suivi des mutations ESR1 de l’ADN tumoral circulant, chez des patients ayant un cancer du sein métastatique ER+, HER2-négatif.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Cancer du sein métastatique ER+, HER2-.

Spécialité(s) :

  • Thérapies Ciblées
  • Hormonothérapie

Sexe :

femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

UNICANCER

Etat de l'essai :

clos aux inclusions

Avancement de l'essai :

Ouverture effective le : 22/03/2017
Nombre d'inclusions prévues : 160
Nombre effectif : 3 au 04/04/2017
Clôture effective le : -

Résumé

L’œstrogène est une hormone femelle qui favorise la croissance de certaines cellules dont celles du cancer du sein. On retrouve des récepteurs d’œstrogènes à la surface ou à l’intérieur des cellules. C’est sur ces récepteurs que les hormones se fixent et agissent. Connaitre le statut des récepteurs aux hormones aiderait à prévoir le degré d’efficacité de l’hormonothérapie et quels autres traitements pourraient faire effet. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la tolérance du palbociclib en association avec une hormonothérapie chez des patientes dont le statut de la mutation du gène ESR1 de l’ADN tumoral est connu. Cette étude sera réalisée en 3 étapes : Lors de la 1ère étape, toutes les patientes seront traitées par du palbociclib quotidiennement pendant 21 jours suivi d’une semaine de pause en association avec un inhibiteur de l’aromatase administré en continu. Cette cure de 28 jours sera répétée jusqu’à détection de la mutation au niveau du gène ESR1 de l’ADN tumoral circulant ou survenue d’une progression tumorale. Lors de la 2ème étape, les patientes pour qui la mutation ESR1 au niveau de l’ADN tumoral circulant aura été détectée seront réparties de façon aléatoire en 2 groupes : Les patientes du premier groupe recevront le même traitement que lors de l’étape 1. Les patientes du deuxième groupe recevront du palbociclib quotidiennement pendant 21 jours suivi d’une semaine de pause en association avec du fulvestrant par voie intramusculaire toutes les 2 semaines le 1er mois puis une fois par mois. Dans les 2 bras, le traitement sera administré jusqu’à progression tumorale. Lors de la 3ème étape, il sera proposé aux patientes n’ayant pas reçu de fulvestrant et ayant progressé sous palbociclib en association avec un inhibiteur d’aromatase de recevoir le traitement à base de palbociclib et fulvestrant. Le traitement sera poursuivi jusqu’à progression tumorale. Les patientes répondront à des questionnaires sur la qualité de vie tout au long de l’étude. Deux autres recherches faisant le lien entre la recherche fondamentale (comprendre les mécanismes aboutissant au cancer) et la recherche clinique (valider les meilleures stratégies possibles de diagnostic et de traitement) seront conduites : une étude sur des prélèvements sanguins à l’inclusion, après 4 semaines de traitement puis toutes les 2 cures de traitement et une étude sur les échantillons tumoraux (biopsie fraiche ou tissu tumoral archivé). Les patientes seront suivies tous les 6 mois pendant 2 ans.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF3241
  • EudraCT/ID-RCB : 2016-004360-18
  • Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03079011

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 3
  • Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Scientifique de l'essai

Thomas BACHELOT

28 rue Laennec,
69373 Lyon,

04 78 78 26 54

http://www.centreleonberard.fr/

Contact public de l'essai

Thomas BACHELOT

28 rue Laennec,
69373 Lyon,

04 78 78 26 54

http://www.centreleonberard.fr/

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude randomisée en ouvert de phase III évaluant la tolérance et l’efficacité du palbociclib en association avec une hormonothérapie dont la prescription est orientée par le suivi des mutations ESR1 de l’ADN tumoral circulant chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique avec des récepteurs aux œstrogènes positif et Her2 négatif.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, multicentrique, conduite en 3 étapes : Etape 1 : toutes les patientes incluses dans l’étude sont traitées par du palbociclib quotidiennement pendant 21 jours suivi d’une semaine de pause en association avec un inhibiteur de l’aromatase (létrozole, anastrozole ou exemestane) administré en continu. Cette cure de 28 jours est répétée jusqu’à détection de la mutation au niveau du gène ESR1 de l’ADN tumoral circulant ou survenue d’une progression tumorale (RECIST v1.1). Etape 2 : les patientes pour qui la mutation ESR1 au niveau de l’ADN tumoral circulant est détectée sont randomisées en 2 bras : - Bras 2A : les patientes reçoivent le même schéma thérapeutique que dans l’étape 1. - Bras 2B : les patientes reçoivent du palbociclib une fois par jours pendant 21 jours suivi de 7 jours de pause en association avec du fulvestrant en injection IM toutes les 2 semaines le 1er mois puis une fois par mois par la suite. Dans les 2 bras, le traitement est administré jusqu’à progression tumorale (RECIST v1.1). Etape 3 : il est proposé aux patientes du bras 2A ayant progressé sous palbociclib en association avec un inhibiteur d’aromatase de recevoir le traitement à base de palbociclib et fulvestrant. Le traitement est poursuivi jusqu’à progression tumorale (RECIST v1.1). Les patientes répondent à des questionnaires sur la qualité de vie (QLQ-C30) tout au long de l’étude. Deux études translationnelles sont conduites pour prédire la progression tumorale ou permettre d’identifier des cibles thérapeutiques : une étude sur l’ADN tumoral circulant (prélèvements sanguins à l’inclusion, après 4 semaines de traitement puis toutes les 2 cures de traitement) et une étude sur les échantillons tumoraux (biopsie fraiche de préférence ou tissu tumoral archivé). Les patientes sont suivies tous les 6 mois pendant 2 ans.

Objectif(s) principal(aux) : Étapes 1 à 3 : Évaluer le profil de toxicité global de l’association palbociclib + hormonothérapie sur l’ensemble de la population de patientes tout au long de l’étude incluant une potentielle administration séquentielle de fulvestrant + palbociclib, avec un intérêt particulier pour les toxicités hématologiques. Étape 2 : Évaluer si le changement d’hormonothérapie associé au palbociclib (à savoir un changement précoce d’inhibiteur d’aromatase + palbocicib vers le fulvestrant + palbociclib) entraine un bénéfice pour les patientes pour qui une mutation ESR1 au niveau de l’ADN tumoral circulant aurait été détectée lors du traitement par palbociclib + anti-aromatase.

Objectifs secondaires :

  • Evaluer l’efficacité (survie sans progression (SSP) selon les critères RECIST conventionnels) du palbociclib en association avec l’hormonothérapie (inhibiteur d’aromatase ou fulvestrant), à partir de la date d’inclusion initiale dans l’étude.
  • Evaluer si chez les patients montrant des mutations ESR1, le changement de traitement précoce (suite à la détection de ctDNA muté) vers le fulvestrant entraine une amélioration de la SSP à partir de la randomisation, par rapport à un changement tardif (c.à.d. changement de traitement suite à une progression clinique selon les critères RECIST).
  • Colliger des données de tolérance sur une large population de patientes traitées par palbociclib et hormonothérapie (inhibiteur d’aromatase ou fulvestrant) dans un contexte de pratique générale en oncologie et d’étudier ces données selon les associations et les caractéristiques des patientes à l’inclusion.
  • Etudier la qualité de vie des patientes avant et tout au long du traitement.
  • Colliger les traitements anti-néoplasiques reçus après la première ligne de traitement et la survie globale des patientes incluses.
  • Définir, à partir de biopsies tumorales et/ou de plasma, quelles sont les altérations moléculaires acquises suite à une résistance au palbociclib et à l’hormonothérapie.
  • Identifier, à partir de biopsies tumorales et/ou de plasma, les altérations moléculaires associées à une progression précoce suite au traitement par palbociclib et hormonothérapie
  • Définir si des biomarqueurs détectés à partir de l’ADN tumoral circulant, autre que des mutations ESR1, pourraient permettre un suivi précoce de la réponse au traitement et/ou un diagnostic précoce de la progression.

Critères d’inclusion :

  • Femmes d’âge ≥ 18 ans
  • Adénocarcinome du sein en récidive locorégionale prouvée ou métastatique non accessible à un traitement curatif avec une maladie jugée potentiellement sensible aux inhibiteurs de l'aromatase. Remarque : les patients qui rechutent pendant un traitement adjuvant par tamoxifène ou une autre hormonothérapie adjuvante non hormonale sont éligibles dans cette étude. Les patients qui rechutent après 6 ans ou plus sous inhibiteur de l'aromatase en adjuvant sont admissibles.
  • Cancer du sein ER-positif et HER2-négatif. Le cas échéant, l'évaluation du statut de récepteur d'oestrogène devrait être basée sur l'échantillon de tumeur le plus récent. Pour être considéré comme ER positif, le tissu de cancer du sein le plus récent examiné doit afficher au moins 10% des cellules cancéreuses avec ER positif.
  • Bloc tumoral (tumeur primaire ou métastase) disponible.
  • Pas de traitement anticancéreux systémique antérieur pour une maladie métastatique ou avancée (chimiothérapie, thérapie ciblée ou hormonothérapie). L'initiation préalable d'un agoniste de la LHRH ou d'agents dirigés contre l'os est cependant autorisée.
  • Patientes ménopausées ou patientes avec une fonction ovarienne réprimée ou femmes avec une ovariectomie bilatérale
  • Indice de performance ECOG ≤ 2.
  • Espérance de vie ≥ 3 mois.
  • Femmes ménopausées, telles que définies par l'un des critères suivants : âge de 60 ans ou plus ou âge de 50 à 59 ans et répond à l'un des critères suivants ; aménorrhée de ≥ 24 mois et hormone folliculostimulante dans la plage postménopausique. patientes présentant une hystérectomie ou une aménorrhée induite par la chimiothérapie et présentant une hormone folliculo-stimulante dans la plage postménopausique, d'autres femmes, à condition qu'elles soient traitées avec des analogues mensuels de la LHRH (au moins 7 jours avant le début du traitement) et acceptent de continuer à recevoir un traitement par un agoniste de la LHRH pendant toute la durée de l'essai.
  • Les patients présentant des lésions osseuses blastiques ne sont pas éligibles. Les patients présentant uniquement un épanchement pleural, cardiaque ou péritonéal ou une carcinose méningée ne sont pas éligibles.
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes >= 100 x 10^9/L, hémoglobine >= 90 g/L, INR < 2 et TTP et TTPa < 1,5 x LSN.
  • Fonction hépatique : transaminases ≤ 3 x LNS, phosphatase alcaline <= 2,5 x LNS (<= 5 x LNS, en cas de métastases hépatique ou osseuses), bilirubine <= 1,5x LNS.
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault).
  • Volonté et capacité à respecter les visites prévues, le plan de traitement, les tests de laboratoire et toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.
  • Résolution de tous les effets toxiques aigus d'une thérapie anticancéreuse ou interventions chirurgicales antérieures (NCI CTCAE version 4.0 Grade 1), à l'exception de l'alopécie ou d'autres toxicités non considérées comme un risque de tolérance pour le patient.
  • Patient affilié à un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Cancer du sein localement avancé ou en rechute locorégionale favorable à un traitement curatif.
  • Statut tumorale Her2 positif ou équivoque, soit sur la tumeur primaire ou sur la récidive, définie comme IHC3 +, Fish/Cish amplifiée ou Fish/Cish équivoque (ASCO2015).
  • Thérapie endocrinienne antérieure dans le cadre métastatique.
  • Traitement préalable avec tout inhibiteur de CDK 4/6 en situation adjuvante ou métastatique (traitement néoadjuvant/préopératoire est autorisé). Cependant, un traitement antérieur avec un autre traitement ciblé en situation adjuvante est autorisé.
  • Crise viscérale : épanchement viscéral avancé, symptomatique, qui risque de compliquer la vie à court terme et qui nécessite une chimiothérapie.
  • Toute intervention chirurgicale majeure, définie comme nécessitant une anesthésie générale, ou une lésion traumatique significative dans les 4 semaines suivant le début du traitement ou patients pouvant nécessiter une chirurgie majeure au cours de l'étude. Cependant, la procédure de diagnostic chirurgical est autorisée (même si elle est effectuée sous anesthésie générale).
  • Diathèse hémorragique active connue.
  • Trouble systémique concomitant grave connu (infection active connue, y compris le VIH ou une maladie cardiaque) incompatible avec l'étude. Un antécédent de diathèse hémorragique ou un traitement anticoagulant est permis.
  • Patients incapables d'avaler les comprimés
  • Antécédent de syndrome de malabsorption ou autre trouble pouvant interférer avec l'absorption entérale.
  • Traitement quotidien chronique par des corticostéroïdes avec une dose ≥ 10 mg/jour d'équivalent méthylprednisolone (à l'exclusion des stéroïdes inhalés).
  • Métastases connues du SNC, non contrôlées ou symptomatiques, méningite carcinomateuse ou maladie leptoméningée, comme l'indiquent les symptômes cliniques, l’œdème cérébral et/ou la croissance progressive. Les patients ayant des antécédents de métastases du SNC ou de compression du cordon sont éligibles s'ils ont été définitivement traités par un traitement local (radiothérapie, chirurgie stéréotaxique) et sont cliniquement stables et hors anticonvulsivants et stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement.
  • Hypersensibilité connue au létrozole, à l'anastrozole, à l'exémestane, au fulvestrant, au palbociclib ou à l'un de leurs excipients.
  • QTcF > 480 ms sur l'évaluation basale, antécédents personnels de syndrome QT long ou court, syndrome de Brugada ou antécédents connus d'allongement de l'intervalle QTc, ou torsade de pointes (TdP).
  • Troubles électrolytiques non contrôlés qui peuvent aggraver les effets d'un médicament prolongeant l'intervalle QTc (par exemple hypocalcémie, hypokaliémie, hypomagnésémie).
  • Patients traités au cours des 7 derniers jours précédant le début du traitement avec un médicament connu pour être un inhibiteur ou un inducteur du CYP3A4 et un médicament connu pour prolonger l'intervalle QT OU patients ayant une cure de pamplemousse.
  • Inclusion dans un autre essai thérapeutique évaluant un médicament expérimental ou traitement par un médicament expérimental dans un délai de 3 mois avant l’inclusion dans l’étude.
  • Tout autre cancer de stade II, III, IV dans les 5 ans précédant l’inclusion du patient dans l'essai, excepté plusieurs cancers du sein primaires (cancers controlatéraux / ipsilatéraux / rechutes locales) sont autorisés à condition que toutes les masses tumorales soient ER+.
  • Antécédent de cancer hématologique.
  • Personnes privées de liberté ou sous tutelle ou incapables de donner leur consentement.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : La toxicité hématologique. La survie sans progression.

Carte des établissements