Etude PBI-200-101 : étude de phase 1-2 évaluant la sécurité d’emploi, la tolérance, la dose maximale tolérée et la dose recommandée chez des patients ayant un cancer du cerveau avancé ou métastatique.

Résumé

Les récepteurs de la tropomyosine kinase (TRK) jouent un rôle dans la prolifération des cellules tumorales. Le PBI-200 est un nouvel inhibiteur des TRK qui peut diffuser jusqu'au cerveau en étant pris par voie orale.<p><br></p>L'objectif de l'étude est de déterminer la sécurité d’emploi, la tolérance, la dose maximale tolérée, et la dose recommandée du PBI-200 chez des sujets ayant de tumeurs solides avancées ou métastatiques.<p><br></p>Pendant la phase 1, en escalade de dose, les patients recevront une dose unique de PBI-200 en prise orale le premier jour du traitement par PBI-200, deux jours avant la début de la cure. Chaque cure durera 28 jours. Pendant la phase 2, cohorte d'extension, la cohorte A sera composée de patients avec tumeur primitive non cérébrale et la cohorte B de patients avec tumeur primitive cérébrale. Les patients poursuivront le traitement tant qu’ils le toléreront sans présenter de progression de la maladie.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004715
• EudraCT/ID-RCB : 2021-001029-32
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04901806

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase 1/2 portant sur le PBI-200 chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques présentant une fusion d’un gène NTRK

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 1-2, internationale, multicentrique, incluant 74 patients. Pendant la phase 1, en escalade de dose, les patients reçoivent une dose unique de PBI-200 (PO) à J-2 qui correspond au premier jour du traitement par PBI-200. Chaque cure dure 28 jours. Pendant la phase 2, cohorte d'extension, la cohorte A est composée de patients avec tumeur primitive non cérébrale et la cohorte B de patients avec tumeur primitive cérébrale. Les patients poursuivent le traitement tant qu’ils le tolèrent sans présenter de progression de la maladie. Tous les patients de l’étude sont suivis entre 28 et 35 jours après leur dernière dose de PBI-200 ou avant 28 jours si le patient entame un nouveau traitement systémique. Les patients qui arrêtent le traitement pour des raisons autres qu’une progression de la maladie sont suivis jusqu’à progression de la maladie ou instauration d’un nouveau traitement anticancéreux systémique. Un suivi supplémentaire a lieu pour les événement indésirables graves liés au PBI-200 en cours et les événements indésirables cliniquement significatifs jusqu’à leur résolution ou leur stabilisation.

Objectif(s) principal(aux) : Déterminer la sécurité d’emploi, la tolérance, la dose maximale tolérée, et la dose recommandée du PBI-200.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la pharmacocinétique du PBI-200.
• Evaluer l’activité antitumorale du PBI-200 chez des patients avec tumeurs primitives non cérébrales (critères RECIST v1.1 et RANO-BM) et cérébrales (critères RANO).
• Cohorte A (tumeurs primitives non cérébrales) : Evaluer la durée de réponse et la survie sans progression (critères RECIST v1.1), TROI, DRI et SSPI (critères RANO-BM).
• Cohorte B (tumeurs primitives cérébrales) : Evaluer la durée de réponse et la survie sans progression (critères RANO).
• Evaluation de l’activité antitumorale par l’investigateur.
• Confirmer la sécurité d’emploi et la tolérance du PBI-200 à la dose recommandée.
• Corréler l’activité antitumorale du PBI-200 aux mutations de résistance à des inhibiteurs du récepteur de la tropomyosine kinase antérieurs (exploratoire).
• Evaluer l’activité antitumorale du PBI-200 sur la maladie intracrânienne non mesurable (exploratoire).

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Une tumeur solide localement avancée ou métastatique présentant une fusion d’un gène NTRK, ou amplification d’un gène NTRK (phase 1 uniquement) ou fusion du gène EWSR1-WT1 (phase 1 uniquement) qui a progressé pendant ou après au moins un schéma thérapeutique systémique ou pour laquelle il n’existe aucun traitement approuvé.
• Un traitement antérieur par un inhibiteur de TRK si fusion d’un gène NTRK et tumeurs primitives non cérébrales (phase 1).
• Maladie mesurable (critères RECIST v1.1 ou RANO) (phase 2).
• Un traitement antérieur par un inhibiteur de TRK et une ou des mutations de résistance documentées si tumeurs primitives non cérébrales (phase 2).
• Stabilité neurologique.
• Statut de performance ECOG = 0 ou 1.
• Fonctions hépatique, rénale, hématologique et de coagulation acceptables : bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 3 x LNS, clairance de la créatinine (formule de Cockcroft-Gault) ≥ 45 ml/min, neutrophiles polynucléaires ≥ 1 000 mm3, plaquettes ≥ 75 000/mm3, hémoglobine ≥ 8 g/dl, rapport international normalisé ≤ 1,5 x LNS et temps de céphaline activée ≤ 1,5 x LNS.
• Capacité à avaler des gélules ou comprimés et absence de problèmes gastro-intestinaux pouvant avoir un impact sur l’absorption du médicament.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Pour les femmes en âge de procréer : Test de grossesse sérique négatif pendant la sélection et test de grossesse négatif (sérique ou urinaire) le premier jour du traitement par PBI-200.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Chimiothérapie cytotoxique, agent biologique ou radiothérapie ≤ 3 semaines avant la première dose de PBI-200.
• Inhibiteurs de la kinase à petites molécules ou agents hormonaux ≤ 14 jours ou dans les 5 demi-vies précédant la première dose de PBI-200, selon la période la plus courte.
• Traitement antérieur par >1 inhibiteur du récepteur de la tropomyosine kinase (phase 2).
• Evénements indésirables cliniquement significatifs qui ne sont pas revenus à leur valeur de référence ou à un grade ≤ 1 (critères NCI CTCAE v5.0).
• Maladie leptoméningée (primaire ou métastatique).
• Intervention chirurgicale majeure ≤ 6 semaines ou intervention chirurgicale mineure ≤ 14 jours avant la première dose de PBI-200.
• Maladie intercurrente cliniquement significative.
• Patient prenant des substrats sensibles du CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et du CYP3A, sauf s’il peut interrompre ces médicaments en toute sécurité ou passer à des médicaments comparables.
• Patient prenant des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP3A, sauf s’il peut interrompre ces médicaments en toute sécurité ou passer à des médicaments comparables, au moins 5 demi-vies ou 7 jours avant la première dose de PBI-200.
• Patient prenant des médicaments substrats de la P-gp par voie orale à index thérapeutique étroit, sauf s'il peut interrompre ces médicaments en toute sécurité ou passer à des médicaments comparables.
• Sérologie VIH positive.
• Sérologie VHB positive active, sérologie VHC positive active.
• Cancer antérieur ou concomitant distinct dans le site primaire ou histologie des tumeurs solides évaluées dans les 3 ans précédant le début du traitement de l’étude sauf exceptions décrites dans le protocole.
• Patient recevant actuellement un autre agent anticancéreux ou expérimental.
• Refus ou incapacité de se conformer aux procédures requises dans ce protocole.
• Femme enceinte ou en cours d'allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Toxicités limitant la dose.