Etude PhAST : étude de phase 1, évaluant le PhOx430, inhibiteur de l'acétylglucosaminyltransférase V de sa classe, chez des patients atteints de tumeurs solides avancées.

Résumé

L'essai PhAST est un premier essai clinique adaptatif sur l'homme de l'inhibiteur de l'acétylglucosaminyltransférase V PhOx430 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées, conçu et mis au point avec la contribution de la Fondation Gianni Bonadonna, une institution de recherche universitaire à but non lucratif visant à promouvoir l'innovation thérapeutique dans le domaine de l'oncologie. L'essai comprend deux parties, une phase d'escalade de la dose qui recrutera des patients atteints de types de tumeurs non sélectionnés, suivie d'une phase d'expansion de la cohorte dans des types de tumeurs sélectionnés.<p><br></p>Phase d'escalade de dose - ÉTAPE 1-2 : un schéma standard 3 + 3 sera suivi. PhOx430 sera administré par voie orale deux fois par jour (bid), à un intervalle de 12 heures, en continu, par cycles de 21 jours. A chaque niveau de dose (DL), au moins trois patients seront inclus et le premier patient sera observé pendant au moins 21 jours avant d'inclure les deux suivants.<p><br></p>Phase d'escalade de dose - ÉTAPE 3 (Cohorte d'optimisation de la dose) : La mise en place de cette cohorte d'optimisation de la dose (étape 3) a été décidée par le comité directeur du protocole (PSC) sur la base des données cliniques et pharmacocinétiques obtenues lors des étapes 1 et 2. Six patients seront recrutés et recevront une dose fixe de PhOx430 (1 200 mg pour les patients pesant ≥ 50 kg et 600 mg pour les patients pesant &lt; 50 kg) par voie orale trois fois par jour (tid) pendant 21 jours, puis, à partir du 22e jour, quatre fois par jour (qid), en continu, par cycles de 21 jours. Le premier patient sera observé après le début du traitement pendant au moins 21 jours avant d'inscrire les deux suivants. Une fois que le troisième patient aura été observé pendant 21 jours après le début du traitement, trois autres patients seront recrutés sans délai d'attente entre eux. Si la dose quotidienne testée avec le schéma tid n'est pas jugée sûre, la dose fixe de PhOx430 sera testée deux fois par jour (bid).<p><br></p>Phase d'expansion de la cohorte : Dans la phase d'expansion de cohorte, le profil de sécurité de PhOx430 sera davantage caractérisé en testant le RP2D dans trois cohortes parallèles de patients atteints de glioblastome multiforme (GBM) (cohorte 1), de cancer du sein triple négatif (TNBC) (cohorte 2), et de types de tumeurs solides sélectionnées par le Comité de Pilotage du Protocole (PSC) sur la base des données pharmacologiques précliniques et de l'activité antitumorale observée pendant la phase d'escalade de dose (cohorte 3), le cas échéant, respectivement. Les cycles seront de 21 jours.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Entre 18 et 80 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004979
• EudraCT/ID-RCB : 2021-004170-55
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05495295

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : An Adaptive First-in-human Trial of PhOx430, a First-in-class Acetylglucosaminyltransferase V Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumours (PhAST Trial)

Résumé à destination des professionnels : L'essai PhAST est un premier essai clinique adaptatif sur l'homme de l'inhibiteur de l'acétylglucosaminyltransférase V PhOx430 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées, conçu et mis au point avec la contribution de la Fondation Gianni Bonadonna, une institution de recherche universitaire à but non lucratif visant à promouvoir l'innovation thérapeutique dans le domaine de l'oncologie. L'essai comprend deux parties, une phase d'escalade de la dose qui recrutera des patients atteints de types de tumeurs non sélectionnés, suivie d'une phase d'expansion de la cohorte dans des types de tumeurs sélectionnés.<p><br></p>Phase d'escalade de dose - ÉTAPE 1-2 : un schéma standard 3 + 3 sera suivi. PhOx430 sera administré par voie orale deux fois par jour (bid), à un intervalle de 12 heures, en continu, par cycles de 21 jours. A chaque niveau de dose (DL), au moins trois patients seront inclus et le premier patient sera observé pendant au moins 21 jours avant d'inclure les deux suivants.<p><br></p>Phase d'escalade de dose - ÉTAPE 3 (Cohorte d'optimisation de la dose) : La mise en place de cette cohorte d'optimisation de la dose (étape 3) a été décidée par le comité directeur du protocole (PSC) sur la base des données cliniques et pharmacocinétiques obtenues lors des étapes 1 et 2. Six patients seront recrutés et recevront une dose fixe de PhOx430 (1 200 mg pour les patients pesant ≥ 50 kg et 600 mg pour les patients pesant &lt; 50 kg) par voie orale trois fois par jour (tid) pendant 21 jours, puis, à partir du 22e jour, quatre fois par jour (qid), en continu, par cycles de 21 jours. Le premier patient sera observé après le début du traitement pendant au moins 21 jours avant d'inscrire les deux suivants. Une fois que le troisième patient aura été observé pendant 21 jours après le début du traitement, trois autres patients seront recrutés sans délai d'attente entre eux. Si la dose quotidienne testée avec le schéma tid n'est pas jugée sûre, la dose fixe de PhOx430 sera testée deux fois par jour (bid).<p><br></p>Phase d'expansion de la cohorte : Dans la phase d'expansion de cohorte, le profil de sécurité de PhOx430 sera davantage caractérisé en testant le RP2D dans trois cohortes parallèles de patients atteints de glioblastome multiforme (GBM) (cohorte 1), de cancer du sein triple négatif (TNBC) (cohorte 2), et de types de tumeurs solides sélectionnées par le Comité de Pilotage du Protocole (PSC) sur la base des données pharmacologiques précliniques et de l'activité antitumorale observée pendant la phase d'escalade de dose (cohorte 3), le cas échéant, respectivement. Les cycles seront de 21 jours.

Objectif(s) principal(aux) : Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et la dose de phase II recommandée (DPR2) de PhOx430 chez les patients atteints de tumeurs solides avancées.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans et ≤ 80 ans.
• Diagnostic de cancer confirmé histologiquement ou cytologiquement : a) phase d'escalade de dose : patients présentant tout type de tumeur solide ou toute histologie b) cohorte d'expansion 1 : patients atteints de GBM c) cohorte d'expansion 2 : patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif (TNBC), défini comme négatif pour le récepteur des œstrogènes (ER) (< 1 % des noyaux réagissant pour ER en IHC), négatif pour le récepteur de la progestérone (PgR) (< 1 % des noyaux réagissant pour PgR en IHC), négatif pour HER2 (score IHC = 0 ou 1 ou score ICH = 2 avec FISH négatif pour la surexpression de HER2. Si seule la FISH a été réalisée, résultat négatif pour la surexpression de HER2). d) cohorte d'expansion 3 : patients atteints de types de tumeurs solides sélectionnés par le CSP, sur la base des données pharmacologiques précliniques et de l'activité antitumorale observée pendant la phase d'escalade de dose, le cas échéant.
• Maladie progressive documentée radiologiquement après au moins un traitement antérieur pour une maladie métastatique/avancée.
• Absence d'options thérapeutiques standard efficaces.
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. Pour les patients atteints de GBM : État de performance de Karnofsky ≥ 50 %. Récupération des toxicités aiguës réversibles du traitement précédent à un grade ≤ 1.
• Tissu tumoral accessible pour des biopsies répétées (sauf pour les patients atteints de GBM).
• Pour les patients atteints de GBM : dose stable de corticostéroïdes pendant > 5 jours avant l'IRM de référence.
• Pour les patients non atteints de GBM : Maladie mesurable telle que définie par la ligne directrice RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) V1.1 (en particulier, pas d'ascite, d'épanchement pleural ou péricardique, de métastases osseuses ostéoblastiques ou de lymphangite carcinomateuse du poumon en tant que seule lésion). Pour les patients atteints de GBM : Maladie mesurable telle que définie par les critères de RANO.
• Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme suit : nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L (après avoir arrêté les facteurs de croissance hématopoïétiques pendant > 2 semaines), nombre de plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dl sans transfusion au cours des 2 dernières semaines.
• Fonction hépatique adéquate définie par : bilirubine totale < 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN), ALT /AST (SGPT/SGOT) < 3 x LSN (< 5 x LSN en présence de métastases hépatiques connues),
• Fonction rénale adéquate définie par un taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) de > 50 ml/min/1,73 m2 selon la formule CKD-EPI.
• Coagulation adéquate, définie par un INR < 1,5 et un aPTT < 1,5 × ULN. Ceci s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique ; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique doivent avoir une dose stable.
• Espérance de vie d'au moins 3 mois
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 28 jours précédant le début du traitement ; en outre, le résultat négatif doit être confirmé par un nouveau test de grossesse urinaire ou sérique dans les 72 heures précédant le début du traitement à l'étude si le test de dépistage a été effectué plus tôt.
• Les patientes qui ne sont pas ménopausées ("ménopausées" définies comme ≥ 12 mois d'aménorrhée non induite par la thérapie) ou chirurgicalement stériles (absence d'ovaires et/ou d'utérus) doivent accepter de pratiquer une méthode de contraception hautement efficace pendant toute la durée de l'étude et au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les méthodes de contraception hautement efficaces sont celles qui, seules ou en combinaison, entraînent un taux d'échec de l'indice de Pearl de < 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées correctement et régulièrement. L'abstinence sexuelle n'est acceptable que si elle correspond au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, les méthodes calendaires, d'ovulation, symptothermiques ou postovulatoires) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
• Les patients de sexe masculin doivent accepter de rester sexuellement abstinents ou d'utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Les patients doivent être en mesure de prendre l'IMP à domicile et d'utiliser correctement le dispositif de dosage fourni.
• Consentement éclairé écrit obtenu avant toute procédure de sélection spécifique à l'essai.