Etude PM1183-A-014-15 : Etude prospective, de phase 1/2, multicentrique de détermination de la dose, de la lurbinectine en association avec l'irinotécan. 

Résumé

Les tumeurs solides, sarcomes ou carcinomes, sont des tumeurs composées d’un amas de cellules cancéreuses localisées, à l’inverse des tumeurs du système sanguin dont les cellules cancéreuses circulent dans le sang. Les tumeurs solides représentent ainsi la grande majorité des tumeurs, environ 90%. Les traitements actuels dépendent de la localisation et du stade d’avancement du cancer. La chirurgie peut être utilisée en cas de tumeur localisée et qui peut être retirée, alors que la chimiothérapie et/ou la radiothérapie sont des traitements moins spécifiques qui permettent de traiter le corps entier et sont utilisés notamment en cas de métastases ou de cancer avancé. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’innocuité, la tolérance et l'efficacité de la lurbinectédine en association avec l'irinotécan chez des patients ayant de tumeurs solides avancées. L'étude sera divisée en deux phases : une phase 1 d'escalade de dose et une phase 2 d'expansion. Phase 1 d'escalade de dose : Les patients seront divisés en trois groupes : le groupe d'escalade de dose de lurbinectédine, le groupe d'escalade de dose d'irinotécan et le groupe d'escalade de dose intermédiaire. Chaque groupe aura un schéma d'escalade de dose différent. Un cycle de traitement est défini comme un intervalle de trois semaines. - Groupe d'escalade de la lurbinectédine : Les patients recevront de l'irinotécan en perfusion IV de 90 min, suivi de lurbinectédine en perfusion IV de 60 min suivi d'irinotécan seul le jour 8 en perfusion IV de 90 min. - Groupe d'escalade de l'irinotécan : Les patients recevront de l'irinotécan en perfusion IV de 90 min, suivie de lurbinectédine en perfusion IV de 60 min, suivie d'irinotécan seul le jour 8 en perfusion IV de 90 min. - Groupe d'escalade intermédiaire : Les patients recevront de l'irinotécan en perfusion IV de 90 min, suivie de lurbinectédine en perfusion IV de 60 min. Aucune dose d'irinotécan ne sera administrée le jour 8 dans ce groupe. Phase 2 de l'étape d'expansion : Une phase 2 d'expansion sera mise en place après la définition de la dose recommandée pour chaque groupe pour évaluer le taux de réponse.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004894
• EudraCT/ID-RCB : 2015-003602-16
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02611024

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Phase I/II, Multicenter, Open-label, Clinical and Pharmacokinetic Study of Lurbinectedin in Combination With Irinotecan in Pretreated Patients With Selected Advanced Solid Tumors.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude prospective, de phase 1/2 non contrôlée, de détermination de la dose, de la lurbinectédine en association avec l'irinotécan.<p><br></p>L'étude est divisée en deux phases : une phase 1 d'escalade de dose et une phase 2 d'expansion.<p><br></p>Phase 1 d'escalade de dose :<p><br></p>Les patients&nbsp;sont divisés en trois groupes : le groupe d'escalade de dose de lurbinectédine, le groupe d'escalade de dose d'irinotécan et le groupe d'escalade de dose intermédiaire. Chaque groupe a un schéma d'escalade de dose différent. Un cycle de traitement est défini comme un intervalle de trois semaines.<p><br></p>- Groupe d'escalade de la lurbinectédine : Les patients reçoivent de l'irinotécan en perfusion IV de 90 min, suivi de lurbinectédine en perfusion IV de 60 min suivi d'irinotécan seul le jour 8 en perfusion IV de 90 min.<p><br></p>- Groupe d'escalade de l'irinotécan : Les patients reçoivent de l'irinotécan en perfusion IV de 90 min, suivie de lurbinectédine en perfusion IV de 60 min, suivie d'irinotécan seul le jour 8 en perfusion IV de 90 min.<p><br></p>- Groupe d'escalade intermédiaire : Les patients reçoivent de l'irinotécan en perfusion IV de 90 min, suivie de lurbinectédine en perfusion IV de 60 min. Aucune dose d'irinotécan ne sera administrée le jour 8 dans ce groupe.<p><br></p>Phase 2 de l'étape d'expansion :<p><br></p>Une phase 2 d'expansion est mise en place après la définition de la dose recommandée pour chaque groupe pour évaluer le taux de réponse.

Objectif(s) principal(aux) : Phase I d’escalade de dose : Evaluer la dose maximale tolérée et la dose recommandée. Phase II de l'étape d'expansion : Evaluer le taux de réponse.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la sécurité.
• Evaluer la concentration plasmatique maximale et l'aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps.
• Evaluer le volume de distribution basé sur la demi-vie terminale et de distribution à l'état d'équilibre.
• Evaluer la clairance et la demi-vie.
• Evaluer la durée de réponse.
• Evaluer la survie globale et la survie sans progression.

Critères d’inclusion :

• Consentement éclairé signé.
• Age ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement d’une maladie avancée de l’un des types de tumeurs suivants :
• Pour le groupe d’escalade de la lurbinectédine et le groupe d’escalade de l’irinotécan :
• - Glioblastome.
• - Sarcome des tissus mous.
• - Carcinome de l'endomètre.
• - Carcinome épithélial de l'ovaire.
• - Mésothéliome.
• - Tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques.
• - Cancer du poumon à petites cellules.
• - Adénocarcinome pancréatique.
• - Carcinome gastrique.
• - Carcinome colorectal.
• Pour le groupe d’escalade intermédiaire :
• - Carcinome de l'endomètre.
• - Cancer du poumon à petites cellules.
• - D’autres tumeurs solides peuvent être incluses, le cas échéant, après discussion entre les investigateurs et le promoteur.
• Pour la phase II d'expansion :
• - Glioblastome.
• - Sarcome des tissus mous.
• - Carcinome de l'endomètre.
• - Cancer du poumon à petites cellules.
• - Tumeurs neuroendocrines.
• Pour la phase I d'escalade :
• - Pas plus de deux lignes antérieures de chimiothérapie contenant des cytotoxiques pour une maladie avancée.
• Pour la phase II de l'expansion de la lurbinectine :
• - Pour les carcinome à petites cellules : une ligne antérieure de chimiothérapie contenant du platine avec/sans anticorps contre la protéine de mort cellulaire programmée-1 (PD-1) ou le ligand de mort cellulaire programmée-1 (PD-L1).
• - Pour les néoplasmes neuroendocrines : Groupe 1 : une ligne antérieure de chimiothérapie à base de platine ; Groupe 2 : pas plus de trois lignes antérieures de traitement systémique.
• - Pour tous les autres types de tumeurs : pas plus de deux lignes antérieures de chimiothérapie contenant des agents cytotoxiques pour une maladie avancée.
• Pour la phase II d'expansion :
• Maladie mesurable selon les critères RECIST v.1.1.
• Progression documentée de la maladie selon les critères RECIST v.1.1 pendant ou immédiatement après le dernier traitement.
• Au moins trois semaines depuis le dernier traitement anticancéreux et au moins six semaines depuis les nitrosourées et la mitomycine C.
• Pour les patients atteints de glioblastome : au moins 12 semaines depuis la fin de la radiothérapie.
• Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 2,0 x 10^9/L, lymphocytes ≥ 0,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS, phosphatase alcaline ≤ 2,5 × LNS et transaminases ≤ 3,0 x LNS.
• Rapport international normalisé < 1,5.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/minute (formule de Cockcroft-Gault), créatine phosphokinase ≤ 2,5 × LNS et albumine ≥ 3,0 g/dL.
• Récupération à un grade ≤ 1 ou à la valeur initiale de tout événement indésirable dérivé d'un traitement antérieur.

Critères de non inclusion :

• Antécédents ou présence d’angine instable, d’infarctus du myocarde, d’insuffisance cardiaque congestive ou de valvulopathie cliniquement significative au cours de l’année précédente.
• Arythmie symptomatique ou toute arythmie non contrôlée nécessitant un traitement continu.
• Myopathie ou toute situation clinique entraînant une élévation significative et persistante de la créatine phosphokinase.
• Consommation chronique continue d'alcool ou cirrhose avec score de Child-Pugh B ou C. Maladie de Gilbert connue.
• Infection active non contrôlée.
• Sérologie VIH, VHB et VHC positive.
• Toute maladie inflammatoire chronique du côlon et/ou du foie, passée ou présente, occlusion intestinale passée, pseudo ou sous-occlusion ou paralysie.
• Fibrose pulmonaire symptomatique évidente ou pneumopathie interstitielle, épanchement pleural ou cardiaque augmentant rapidement et/ou nécessitant un traitement local rapide dans les sept jours.
• Toute autre maladie grave qui, de l'avis de l'investigateur, augmentera considérablement le risque associé à la participation du patient à cette étude.
• Maladie active à coronavirus.
• Allergie connue ou hypersensibilité au produit à l’étude ou à l’un de ces excipients.
• Traitement préalable par lurbinectédine, trabectédine ou inhibiteurs de la topoisomérase I.
• Transplantation antérieure de moelle osseuse ou de cellules souches, ou radiothérapie dans plus de 35 % de la moelle osseuse.
• Métastases cérébrales connues ou atteinte d'une maladie leptoméningée.
• Femme enceinte ou en cours d'allaitement.
• Limitation de la capacité du patient à se conformer au protocole de traitement ou de suivi.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Phase I d’escalade de dose : dose maximale tolérée et la dose recommandée. Phase II de l'étape d'expansion : taux de réponse.