Etude PR3-301 : étude de phase 1, multicentrique évaluant l'innocuité et la tolérance du RP3 en monothérapie et en association avec un traitement anti-PD1 chez les patients atteints de tumeurs solides avancées.-031

Résumé

Les tumeurs solides, sarcomes ou carcinomes, sont des tumeurs composées d’un amas de cellules cancéreuses localisées, à l’inverse des tumeurs du système sanguin dont les cellules cancéreuses circulent dans le sang. Les tumeurs solides représentent ainsi la grande majorité des tumeurs, environ 90%. Le RP3 est un virus de l'herpès simplex de type 1 génétiquement modifié qui exprime des gènes exogènes conçus pour détruire directement les tumeurs et générer une réponse immunitaire antitumorale. L'objectif de l'étude est d'évaluer l'innocuité et la tolérance du RP3 en monothérapie et en association avec un traitement anti-PD1 chez les patients atteints de tumeurs solides avancées. L'étude sera divisée en deux parties : - Partie 1 : Augmentation de la dose – Les participants seront inscrits dans deux cohortes séquentielles de niveaux de dose. Groupe 1 : 1 injection intra tumorale (IT) le jour 1, suivi de 1 injection IT toutes les 2 semaines jusqu'à 5 doses. Groupe 2 : 1 injection intra tumorale (IT) le jour 1 suivi de 1 injection IT toutes les 2 semaines jusqu’à 5 doses.  - Partie 2 – Combinaison de doses – Les patients seront recrutés dans l’une des 5 groupes d’expansion de dose. Les groupes d’expansion 1, 2 et 4 recruteront des patients atteints d’un cancer de la tête et du cou, d’un cancer du poumon, d’un cancer du sein ou d’un cancer gastro-intestinal. Le groupe d’expansion 3 recrutera des patients atteints d’une tumeur maligne d’organe solide qui ont au moins deux tumeurs pouvant être injectées et biopsiées. Le groupe d’expansion 5 recrutera des patients atteints d’un mélanome. Groupe d'expansion 1 (RP3 + Nivolumab) Groupe d'expansion 2 (RP3 suivi de Nivolumab) Groupe d'expansion 3 (cohorte translationnelle en monothérapie RP3) Groupe d'expansion 4 (RP3 en monothérapie) Groupe d'expansion 5 (RP3 + Nivolumab dans le mélanome)

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005221
• EudraCT/ID-RCB : 2020-002870-29
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT04735978

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : An Open-Label, Multicenter, Phase 1 Study of RP3 as a Single Agent and in Combination With PD-1 Blockade in Patients With Solid Tumors.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 1, multicentrique, à dose croissante, pour évaluer l'innocuité et la tolérance du RP3 en tant qu'agent unique et en association avec un traitement anti-PD1 et pour déterminer la dose recommandée de phase 2 (RP2D) de RP3 chez des participants adultes atteints de tumeurs solides avancées. L'étude est divisée en deux parties : - Partie 1 : Augmentation de la dose – Les participants sont répartis dans deux cohortes séquentielles de niveaux de dose. Cohorte 1 : 1 injection intra tumorale (IT) le jour 1, suivi de 1 injection IT toutes les 2 semaines jusqu'à 5 doses. Cohorte 2 : 1 injection intra tumorale (IT) le jour 1 suivi de 1 injection IT toutes les 2 semaines jusqu’à 5 doses. - Partie 2 – Combinaison de doses – Les patients sont recrutés dans l’une des cinq cohortes d’expansion de dose. Les cohortes d’expansion 1, 2 et 4 recrutent des patients atteints d’un cancer de la tête et du cou, d’un cancer du poumon, d’un cancer du sein ou d’un cancer gastro-intestinal. La cohorte d’expansion 3 recrute des patients atteints d’une tumeur maligne d’organe solide qui ont au moins deux tumeurs pouvant être injectées et biopsiées. La cohorte d’expansion 5 recrute des patients atteints d’un mélanome. Cohorte d'expansion 1 (RP3 + Nivolumab) Cohorte d'expansion 2 (RP3 suivi de Nivolumab) Cohorte d'expansion 3 (cohorte translationnelle en monothérapie RP3) Cohorte d'expansion 4 (RP3 en monothérapie) Cohorte d'expansion 5 (RP3 + Nivolumab dans le mélanome)

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer l'innocuité et la tolérance du RP3 en monothérapie ou en association avec un traitement anti-PD1.

Objectifs secondaires :

• Evaluer le pourcentage de participants présentant une activité biologique.
• Evaluer l'incidence de la clairance du RP3 dans le sang et l'urine.
• Evaluer le pourcentage de participants présentant un RP3 détectable.
• Evaluer la modification des niveaux d'anticorps anti-HSV-1.
• Evaluer le pourcentage de patients séronégatifs au HSV-1 présentant des effets indésirables du traitement.
• Evaluer le taux de réponse global objectif et la durée médiane de la réponse.
• Evaluer le taux de réponse complète et de réponse partielle.
• Evaluer le pourcentage de maladie stable.
• Evaluer la survie sans progression selon l'examen de l'investigateur.
• Evaluer le taux de survie à 1 an et 2 ans.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Tumeurs solides non neurologiques avancées ou métastatiques.
• Patients qui ont progressé sous traitement standard ou ne peuvent tolérer le traitement standard, ou pour lesquels il n'existe pas de traitement standard.
• Consentement à fournir des échantillons de biopsie tumorale archivés dans les 12 mois ou à faire une nouvelle biopsie tumorale.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Tumeur mesurable ≥ 1 cm de diamètre.
• Tumeur injectable ≥ 1 cm de diamètre.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Traitement antérieur par thérapie virale oncolytique.
• Antécédents d'infections virales selon le protocole.
• Infection systémique nécessitant des antibiotiques par voie IV.
• Infections herpétiques actives importantes ou complications antérieures d'une infection à HSV-1.
• Utilisation intermittente ou chronique d'antiviraux systémiques.
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle.
• Antécédents de pneumopathie ayant nécessité des stéroïdes ou souffre actuellement d'une pneumopathie.
• - Critères d’exclusion supplémentaires pour les patients inscrits dans la partie 2 (cohortes d’expansion) :
• Antécédents de toxicité potentiellement mortelle liée à un traitement immunitaire antérieur ou à tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies des points de contrôle immunitaires.
• Traitement avec des préparations à base de plantes dans les 2 semaines précédant le traitement.
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée nécessitant un traitement systémique.
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle.
• Allergie connue ou hypersensibilité au produit à l’étude ou à l’un de ces excipients.
• Radiothérapie antérieure dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude.
• Vaccin vivant dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l’étude.
• Antécédents de pneumopathie ayant nécessité des stéroïdes ou pneumopathie actuelle.
• Antécédents de myocardite ou d’insuffisance cardiaque congestive dans les 6 mois précédant le dépistage.
• Trouble médical grave ou non contrôlé.
• Intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 480 ms.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Pourcentage de participants avec des toxicités limitant la dose, des événements indésirables liés au traitement, événements indésirables graves, effets indésirables de type TE ≥ Grade 3, d'événements nécessitant un retrait et dose recommandée pour la phase 2 de RP3.