Etude PRIMAVERA : étude modulaire de phase 1/2, évaluant la sécurité d’emploi, la tolérance et l'efficacité de l'AZD3470, un inhibiteur de PRMT5, seul ou en association avec un ou plusieurs agents anticancéreux, chez des patients atteints d’hémopathies malignes récidivantes/réfractaires.

Résumé

Les hémopathies malignes regroupent un ensemble hétérogène de cancers des cellules sanguines et de leurs précurseurs. Parmi cet ensemble, on distingue les leucémies, les syndromes myélodysplasiques et les lymphomes. L'AZD3470 est un nouvel inhibiteur moléculaire puissant et sélectif de deuxième génération. L'objectif de l'étude est d'évaluer l'innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'efficacité préliminaire après administration orale d'AZD3470 en monothérapie et en association avec d'autres agents anticancéreux chez des patients atteints de tumeurs malignes hématologiques. Cette étude suivra un protocole modulaire évaluant l'AZD3470 en monothérapie et en association avec d'autres agents anticancéreux. De nouvelles cohortes (y compris une extension supplémentaire de la monothérapie) et de nouveaux modules pour les traitements combinés pourront être ajoutés sous forme de modifications du protocole à l'avenir, en fonction des données précliniques et/ou cliniques de soutien émergentes. Le module 1, partie A, comprendra une escalade de dose de la monothérapie par AZD3470 chez les patients atteints d'hémopathies malignes r/r, initialement axée sur la LHc r/r. Les cohortes d'escalade de dose évalueront l'innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'efficacité préliminaire chez les patients atteints de LHc r/r. Des cohortes d'optimisation/d'expansion du module 1 partie B peuvent être ouvertes à des niveaux de dose sélectionnés. Ces cohortes caractériseront davantage l'innocuité, la pharmacocinétique et l'efficacité préliminaire de l'AZD3470 pour soutenir l'optimisation de la dose. Les patients adultes et adolescents atteints de LHc r/r seront éligibles pour cette partie de l'étude. Les patients adolescents ne seront recrutés qu'une fois que les données pharmacocinétiques et d'innocuité chez les adultes seront suffisantes. Un effet préliminaire de l'alimentation sur la pharmacocinétique de l'AZD3470 sera étudié dans cette partie de l'étude. Module 1 : Partie A (Escalade de dose) et Partie B (Extension/Optimisation de dose) Dans la partie A, les patients atteints d’un lymphome hodgkinien classique récidivant/réfractaire (cHL) recevront des comprimés d’AZD3470 par voie orale jusqu’à la progression, une toxicité inacceptable ou le retrait du consentement. Dans la partie B, les patients adultes et adolescents atteints de LCH r/r prendront des comprimés d'AZD3470 par voie orale jusqu'à la MP, une toxicité inacceptable ou le retrait du consentement. Le protocole pourra être modifié à l'avenir pour intégrer une nouvelle expansion du cHL au RP2D, des cohortes de monothérapie supplémentaires dans d'autres hémopathies malignes et/ou des modules supplémentaires étudiant l'AZD3470 en association avec d'autres agents anticancéreux.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 15 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005612
• EudraCT/ID-RCB : 2023-506747-42-00
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06137144

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A Modular Phase I/II, Open-label, Multicentre Study to Evaluate the Safety, Tolerability, and Efficacy of AZD3470, a PRMT5 Inhibitor, as Monotherapy and in Combination With Anticancer Agent(s) in Participants With Relapsed/Refractory Haematologic Malignancies.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude modulaire de phase 1/2, non randomisée et multicentrique. L'étude est conçue pour évaluer l'innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'efficacité préliminaire après administration orale d'AZD3470 en monothérapie et en association avec d'autres agents anticancéreux chez des patients atteints de tumeurs malignes hématologiques. Cette étude suit un protocole modulaire évaluant l'AZD3470 en monothérapie et en association avec d'autres agents anticancéreux. De nouvelles cohortes (y compris une extension supplémentaire de la monothérapie) et de nouveaux modules pour les traitements combinés pourront être ajoutés sous forme de modifications du protocole à l'avenir, en fonction des données précliniques et/ou cliniques de soutien émergentes. Le module 1, partie A, comprend une escalade de dose de la monothérapie par AZD3470 chez les patients atteints d'hémopathies malignes r/r, initialement axée sur la LHc r/r. Les cohortes d'escalade de dose évaluent l'innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'efficacité préliminaire chez les patients atteints de LHc r/r. Des cohortes d'optimisation/d'expansion du module 1 partie B peuvent être ouvertes à des niveaux de dose sélectionnés. Ces cohortes caractérisent davantage l'innocuité, la pharmacocinétique et l'efficacité préliminaire de l'AZD3470 pour soutenir l'optimisation de la dose. Les patients adultes et adolescents atteints de LHc r/r sont éligibles pour cette partie de l'étude. Les patients adolescents ne seront recrutés qu'une fois que les données pharmacocinétiques et d'innocuité chez les adultes seront suffisantes. Un effet préliminaire de l'alimentation sur la pharmacocinétique de l'AZD3470 est étudié dans cette partie de l'étude. Module 1 : Partie A (Escalade de dose) et Partie B (Extension/Optimisation de dose). - Partie A : les patients atteints d’un lymphome hodgkinien classique récidivant/réfractaire (cHL) reçoivent des comprimés d’AZD3470 par voie PO jusqu’à la progression, une toxicité inacceptable ou le retrait du consentement. - Partie B : les patients adultes et adolescents atteints de LCH r/r reçoivent des comprimés d'AZD3470 par voie PO jusqu'à la MP, une toxicité inacceptable ou le retrait du consentement. Le protocole peut être modifié à l'avenir pour intégrer une nouvelle expansion du cHL au RP2D, des cohortes de monothérapie supplémentaires dans d'autres hémopathies malignes et/ou des modules supplémentaires étudiant l'AZD3470 en association avec d'autres agents anticancéreux.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer l'efficacité et l'innocuité de l'AZD3470.

Objectifs secondaires :

• Evaluer le taux de réponse objective et de réponse complète.
• Evaluer la durée de réponse.
• Evaluer la survie sans progression et la survie globale.
• Evaluer les paramètres pharmacocinétique de l'AZD3470.

Critères d’inclusion :

• Fonctionnement adéquat des organes et de la moelle osseuse.
• Partie A (augmentation de la dose) : Age ≥ 18 ans.
• Partie B (optimisation/extension de la dose) : Age ≥ 15 ans.
• Diagnostic documenté de lymphome de Hodgkin classique r/r confirmé histologiquement.
• Doit fournir un tissu tumoral de base FFPE pour répondre aux exigences minimales en matière de tissu pour la détermination de l'expression centrale de MTAP.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Module 1 (cHL) :
• Au moins 1 lésion de lymphome mesurable radiographiquement et/ou avide de FDG > 1,5 cm.
• Les participants doivent avoir documenté une maladie active r/r, doivent avoir déjà reçu au moins 3 lignes de traitement antérieures pour le traitement du cHL, et doivent avoir épuisé toutes les thérapies disponibles avec un bénéfice clinique démontré.

Critères de non inclusion :

• Tout résultat de laboratoire significatif ou tout problème médical grave et non contrôlé.
• Atteinte active du SNC par un lymphome, une maladie leptoméningée ou une compression de la moelle épinière.
• Sérologie VIH, VHB et VHC positive.
• Maladie gastro-intestinale active ou autre affection qui interférera avec le traitement par voie orale.
• QTcF moyen au repos > 470 msec ou anomalies cliniquement importantes du rythme.
• Facteurs augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques.
• Interventions ou pathologies cardiaques au cours des 6 derniers mois.
• Maladie cardiaque valvulaire grave.
• Insuffisance cardiaque congestive de grade II à grade IV.
• Cardiomyopathie antérieure ou actuelle.
• Hypertension non contrôlée.
• Problèmes de perfusion cérébrale tels qu'un accident vasculaire cérébral hémorragique ou thrombotique.
• Toxicités non hématologiques non résolues de grade > 1 résultant d'un traitement anticancéreux antérieur.
• Antécédents d’une autre affection maligne primaire.
• Antécédents d’hémoptysie ou d’hémorragie significative dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l’étude.
• Nécessite un traitement immunosuppresseur continu, incluant des corticostéroïdes systémiques.
• Traitement préalable par un inhibiteur de MAT2A ou un inhibiteur de PRMT5.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Incidence et gravité des événements indésirables et des événements indésirables graves et incidence des toxicité limitant la dose.