Etude PRIMO : étude de phase 1b, évaluant l’innocuité et l’efficacité d’une stratégie d’amorçage de l’immunité antitumorale associant le tilsotolimod et l’ipilimumab intra-tumoral en association avec le nivolumab intraveineux, chez des patients ayant un cancer à un stade avancé.

Résumé

Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquents puisqu’ils représentent 90% des cancers humains. On distingue 2 types de tumeurs : les carcinomes qui sont issus de cellules épithéliales (peau, muqueuses, glandes) (exemple : cancer du sein) et les sarcomes, moins fréquents, sont issus de cellules des tissus conjonctifs (exemple : cancer de l’os). L'ipilimumab est un anticorps monoclonal contre un antigène spécifique : la protéine CTLA-4. L'inhibition de ce récepteur présent sur les lymphocytes T a pour conséquence l'activation du lymphocyte T. Le nivolumab est un anticorps monoclonal agissant sur le système immunitaire et induisant une inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses. Le nivolumab cible et bloque une protéine appelée PD-1 à la surface de certaines cellules du système de défense du corps (cellules immunitaires), appelées lymphocytes T. Le blocage de PD-1 active les lymphocytes T et permet de tuer les cellules cancéreuses. Le tilsotolimod, un agoniste synthétique du récepteur TLR9 (Toll-like receptor 9), module le micro-environnement immunitaire de la tumeur et a une activité antitumorale en monothérapie dans les modèles précliniques. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité, la tolérance et l’efficacité d’un traitement associant le tilsotolimod et l’ipilimumab, administrée directement dans la tumeur, associé à du nivolumab adminustré en injection intraveineuse, chez des patients ayant un cancer à un stade avancé. Cette étude se déroule en 2 parties. Lors de la partie A, les patients seront répartis en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront le tilsotolimod et l’ipilimumab, associé du nivolumab, toutes les 3 semaines pendant 10 semaines. Puis ils recevront du nivolumab seul toutes les 4 semaines.. Les patients du 2ème groupe recevront le tilsotolimod et l’ipilimumab, 1 fois par semaine, ainsi que du nivolumab toutes les 3 semaines pendant 10 semaines. Après ces 10 semaines, les patients recevront du nivolumab seul toutes les 4 semaines. Lors de la partie B, les patients seront répartis en 3 groupes en fonction de leur maladie. Ils recevront le même schéma thérapeutique que lors de la partie A, en fonction de l’innocuité observée. Les patients seront suivis pendant 2 ans.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4220
• EudraCT/ID-RCB : 2018-004790-26
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04270864

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : monocentrique - France

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Phase I trial assessing the safety and efficacy of an anti-tumor immunity priming strategy combining intratumoral tilsotolimod, a TLR-9 agonist, together with intratumoral ipilimumab and intravenous nivolumab in patients with advanced cancers.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1, non randomisée et monocentrique. Cette étude se déroule en 2 parties. A - Partie A : Toutes tumeurs solides injectables. Les patients sont répartis en 2 groupes. - Groupe A1 : les patients reçoivent le tilsotolimod en IT et l’ipilimumab en IT, associé à du nivolumab IV, toutes les 3 semaines pendant 10 semaines,. Puis ils reçoivent du nivolumab toutes les 4 semaines après les 10 premières semaines. - Groupe A2 : les patients reçoivent le tilsotolimod en IT et l’ipilimumab en IT, 1 fois par semaine, associé à du nivolumab IV toutes les 3 semaines pendant 10 semaines. Après ces 10 semaines, les patients reçoivent du nivolumab IV toutes les 4 semaines. B - Partie B : les patients seront répartis en 3 cohortes en fonction du type de cancer. 1 - Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), 2 - Mélanome et 3 - Cancer colorectal MSS Tous les patients recevront le schéma thérapeutique de la partie A en fonction de l’innocuité observée. Les patients sont suivis pendant 2 ans.

Objectif(s) principal(aux) : Évaluer l'innocuité des deux régimes d’administration de cette nouvelle association.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la réponse immunitaire et inflammatoire et sa corrélation avec l’efficacité.
• Démontrer le développement d’un amorçage de l’immunité antitumorale sur les sites injectés.
• Démontrer une réponse immunitaire antitumorale sur des sites distants non injectés.
• Evaluer l’activité des lésions tumorales injectées vs non injectées.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Tumeur métastatique histologiquement prouvée et évoluant cliniquement ou radiologiquement vers des cancers avancés non résécables et en échec ou en rechute de leur cancer après traitement conventionnel. Les patients prétraités par immunothérapie sont éligibles s'ils n'ont pas développé d’irAE de grade ≥ 4 ou tout irAE de grade ≥3 durant plus de 21 jours.
• Présence d’au moins une lésion tumorale injectable (plus grand diamètre ≥ 1 cm ; plus petit diamètre ≥ 1,5 cm si ganglion lymphatique), mesurable selon les critères RECIST 1.1.
• Patient naïf ou en rechute après un traitement anticancéreux local ou systémique antérieur. La thérapie anticancéreuse systémique est autorisée si elle a été réalisée au moins 28 jours ou 5 fois la demi-vie (selon la période la plus courte) avant la première dose et toute toxicité cliniquement significative doit être revenue à un grade 1 au maximum ou s’est stabilisée. Les patients naïfs sont autorisés s'ils ne sont pas éligibles au traitement standard.
• Maladies mesurables par scanner ou IRM selon les critères RESIST 1.1.
• Patient disposé à réaliser des injections intra tumorales et des biopsies tumorales.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : rapport neutrophiles/lymphocytes ≤ 6 ; plaquettes ≥ 100 x 10^9/L ; hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS ou clairance de la créatinine > 40 ml/min.
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 3 x LNS (si métastases hépatiques ≤ 5 x LNS) ; bilirubine totale < 1,5 x LNS (sauf si syndrome de Gilbert, bilirubine totale < 3 mg/dL) ; LDH ≤ LNS ; albumine ≥ LNI.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 5 mois après l’arrêt du traitement à l’étude pour les femmes et au moins pendant 7 mois après l’arrêt du traitement à l’étude pour les hommes.
• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 24h précédant l’instauration du traitement.
• Affiliation à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.
• POUR LA PARTIE B :
• Groupe B1 : cancer pulmonaire non à petites cellules (NSCLC) progressif non résécable de Stade III ou IV ; Préalablement traités par un anti-PD-1. Progression de la maladie documentée cliniquement OU Radiologiquement après avoir reçu une première ligne d’anti-PD-1 en monothérapie suivie d'une Chimiothérapie en deuxième ligne ou une combinaison anti-PD-1 + chimiothérapie en première ligne.
• Groupe B2 : mélanome métastatique progressif non résécables de Stade III ou IV non traités par un anti- PD-(L)1 et/ou anti-CTLA-4 (Le mélanome oculaire est exclu).
• Groupe B3 : cancer progressif non résécable - Cancer colorectal MSS - de Stade III ou IV n'ayant pas été traitées auparavant ni par un anti-PD-(L)1 ni par un anti-CTLA-4. Les patients doivent avoir reçu ou ne pas être éligibles aux traitements standard (chimiothérapie à base de 5-FU, oxaliplatine, irinotécan, bevacizumab ; traitements anti-EGFR, si applicable).

Critères de non inclusion :

• Métastases cérébrales actives ou maladie leptoméningée (sauf si traitées et asymptomatiques 14 jours avant le traitement à l’étude).
• Lésions tumorales à débordement intra cavitaire dans l’espace pleural ou péritonéal.
• Toute affection médicale grave ou incontrôlé qui peut augmenter le risque associé à la participation à l’étude ou à l'administration du médicament de l'étude, ou influer sur l'interprétation des résultats de l’étude.
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée, y compris des antécédents de syndrome anti-phospholipide. Le vitiligo, le diabète de type I, l’hypothyroïdie résiduelle requérant une hormonothérapie substitutive seule, le psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou les affections non susceptibles de récidiver en l’absence d’un facteur déclenchant externe ne sont pas des critères d’exclusion.
• Affection nécessitant un traitement systémique par corticoïdes (> 10 mg par jour d’équivalent prednisone) ou autres traitements immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant l’administration des médicaments de l’étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses d’hormonothérapie substitutive pour insuffisance surrénale > 10 mg par jour d’équivalent prednisone sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active.
• Anomalies de la coagulation et / ou patients nécessitant un traitement concomitant par des anticoagulants. Une faible dose prophylactique d'anticoagulants pour les événements thromboemboliques est autorisée. Les anticoagulants prophylactiques doivent être arrêtés 24 heures avant et après les biopsies / injections des lésions profondes.
• Tumeurs malignes antérieures active au cours des 3 dernières années (sauf syndrome de Lynch et des cancers localement curables apparemment guéris, tels que cancer de la peau basocellulaire ou squameux, cancer superficiel de la vessie ou carcinome in situ de la prostate, du col utérin ou du sein).
• Radiothérapie antérieure dans les 2 semaines avant l’administration des médicaments de l’étude.
• Traitement préalable par un anticorps anti-PD1, anti-PDL1 ou anti- CTLA-4 ou traitements qui ciblent toute voie de costimulation des lymphocytes T ou des points de contrôle immunitaire, à l’exception des patients de la cohorte d'expansion B1 (NSCLC).
• Vaccin vivant atténué lors du traitement et 6 mois après la dernière dose du traitement à l’étude. Autres types de vaccins dans les 28 jours précédant l’administration du traitement à l’étude.
• Allergie connue à l’un des médicaments de l’étude ou à un des excipients.
• Hypersensibilité connue aux anticorps monoclonaux.
• Toute condition pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Sérologie VHB, VHC ou VIH positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Effets indésirables.