Etude PRODIGE 94 : étude de phase 2, randomisée évaluant l'efficacité et la tolérance du nivolumab et de FOLFOX en association avec EXL01, comme traitement de première ligne, chez des patients atteints d'un cancer gastrique avancé PD-L1 CPS ≥ 5.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Cancer gastrique inopérable, avancé ou métastatique
  • Carcinome de la jonction gastro-œsophagienne.
  • Carcinome de l'œsophage distal.

Spécialité(s) :

  • Chimiothérapie
  • Immunothérapie - Vaccinothérapie

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie (GERCOR)

Etat de l'essai :

ouvert aux inclusions

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : 15/03/2024
Ouverture effective le : 15/07/2024
Fin d'inclusion prévue le : 15/03/2026
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: -
Tous pays: 120
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: 18
Tous pays: 18

Résumé

La fréquence et la gravité du cancer gastrique en fait le cinquième cancer le plus fréquemment diagnostiqué et la troisième cause de décès par cancer. La plupart des cas (plus de 65%) sont encore diagnostiqués à un stade avancé et les taux de survie globale (SG) à 5 ans compris entre 5 et 20 %. Le développement de l’immunothérapie a permis grâce aux résultats de plusieurs études de valider la demande d'utilisation du nivolumab en association avec une chimiothérapie en traitement de première ligne dans le cancer œsogastrique métastatique avancé présentant un score CPS de PD-L1 ≥ 5 auprès de l’EMA (Agence Européenne du médicaments). EXL-01 est une souche unique bien caractérisée et non modifiée de F. praunitzii, une bactérie commensale de l'intestin dont l'enrichissement est associé à une réponse favorable aux immunothérapies. On estime que l'administration orale d'EXL01 en combinaison avec une immunothérapie pourrait apporter une aide au traitement pour améliorer l'efficacité de l’immunothérapie chez les patients. L'abondance de Faecalibacterium prausnitzii chez les individus en bonne santé et dans les transplantations fécales de microbiote suggère que cette approche est sûre. L'objectif de l'étude est d'évaluer EXL01 en association avec nivolumab et FOLFOX en traitement de première ligne chez les patients atteints de PD-L1 CPS ≥5 gastrique avancé. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Dans le groupe A (nivolumab, FOLFOX et EXL01), Les patients recevront du nivolumab toutes les 2 semaines, une chimiothérapie dite FOLFOX (oxaliplatine, leucovorine, bolus de 5-FU, 5-FU continu en 46 h), toutes les 2 semaines et l'EXL01 par voie orale, 1 gélule/par jour en continu, à partir du premier jour de chaque traitement par FOLFOX/nivolumab à jeun soit 1h avant ou 2h après un repas. dans le groupe B, les patients recevront du nivolumab toutes les 2 semaines et la chimiothérapie FOLFOX toutes les 2 semaines. Les traitements seront administrés jusqu'à la progression, jusqu'à une toxicité inacceptable ou pour une durée maximale de 24 mois (52 cycles). Des échantillons de sang, de selles et de tissu tumoral seront collectés.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF-005548
  • EudraCT/ID-RCB : 2023-506753-38-00
  • Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06253611

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 2
  • Etendue d'investigation : multicentrique - France

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Intervention sur le microbiome intestinal avec EXL01 en association avec nivolumab et FOLFOX en traitement de première ligne pour les patients atteints de cancer gastrique métastatique PD-L1 CPS ≥5 : Une étude GERCOR de phase II randomisée (BIG).

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 2, randomisée et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A (Nivolumab, FOLFOX et EXL01) : Les patients reçoivent du nivolumab par voie IV toutes les 2 semaines, le FOLFOX (oxaliplatine, leucovorine, bolus de 5-FU, 5-FU continu en 46 h), toutes les 2 semaines et EXL01 par voie PO 1 gélule/par jour en continu, à partir du premier jour de chaque traitement par FOLFOX/nivolumab à jeun soit 1h avant ou 2h après un repas. - Bras B : Les patients reçoivent du nivolumab par voie IV toutes les 2 semaines et le FOLFOX (oxaliplatine, leucovorine, bolus de 5-FU, 5-FU continu en 46 h), toutes les 2 semaines. Les traitements sont administrés jusqu'à la progression, jusqu'à une toxicité inacceptable ou pour une durée maximale de 24 mois (52 cycles). Des échantillons de sang, de selles et de tissu tumoral sont collectés.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer le taux de réponse objective à 4 mois dans le bras expérimental.

Objectifs secondaires :

  • Évaluer l'innocuité des traitements.
  • Évaluer la survie sans progression et la survie globale.
  • Évaluer les taux de survie sans progression à 1 an et à 2 ans selon les critères RECIST v 1.1 et iRECIST.
  • Évaluer le taux de survie globale à 2 ans et à 3 ans.
  • Évaluer le meilleur taux de réponse objective selon les critères RECIST v 1.1.
  • Évaluer la durée de la réponse.
  • Évaluer l'association entre l'immunogénicité de l'EXL01 et les paramètres d'efficacité et de sécurité.
  • Évaluer les changements dans le sang périphérique et les marqueurs sériques.
  • Explorer les biomarqueurs potentiels associés à l'efficacité clinique et/ou à l'incidence des effets indésirables des traitements en analysant les mesures des biomarqueurs dans le microenvironnement tumoral et en périphérie en comparaison avec les résultats cliniques.
  • Explorer l'impact des traitements sur la composition du microbiote intestinal.
  • Explorer l'impact d'une gastrectomie antérieure sur l'efficacité et la tolérance des traitements.

Critères d’inclusion :

  • Patient disposé et capable de se conformer aux visites prévues, au programme de traitement, aux tests biologiques et aux autres exigences de l'étude pendant toute la durée de l'étude.
  • Cancer gastrique inopérable, avancé ou métastatique ou carcinome de la jonction gastro-œsophagienne ou de l'œsophage distal et adénocarcinome prédominant confirmé histologiquement.
  • Expression de PD-L1 avec un score positif combiné (PD-L1 CPS) ≥ 5.
  • Aucun traitement systémique antérieur du cancer administré pour la maladie avancée non résécable ou métastatique.
  • Au moins une lésion mesurable évaluée par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon RECIST v 1.1 et faisabilité d'évaluations radiologiques répétées dans les 28 jours précédant la randomisation.
  • Statut de performance ECOG ≤ 1.
  • Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 2,0 x 10^9/L, leucocytes ≥ 2,0 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L.
  • Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS, clairance de la créatinine > 50 ml/min (selon la formule de Cockcroft-Gault) et albumine ≥ 30 g/l.
  • Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS et transaminases ≤ 2,5 x LNS.
  • Potassium ≥ 1,0 x la limite inférieure de la normale (LLN), Magnésium ≥ 1,0 x LLN et Calcium ≥ 1,0 x LLN.
  • Intervalle QT corrigé ≤ 450 msec pour les hommes et ≤ 470 msec pour les femmes.
  • Inscription dans un système national de soins de santé.
  • Âge ≥ 18 ans.
  • Test de grossesse sérique négatif pour les femmes en âge de procréer dans les 72 heures précédant le début de l'administration du médicament à l'étude.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Femme enceinte ou en cours d'allaitement.
  • Statut HER-2 positif connu, ou statut HER-2 inconnu avant l'inclusion.
  • Métastases cérébrales actives ou antécédents connus de localisation carcinomateuse leptoméningée.
  • Ascite qui ne peut être contrôlée par des interventions appropriées.
  • Maladie antérieure active au cours des 3 dernières années.
  • Maladies auto-immunes actives, connues ou suspectées.
  • Maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou susceptible d'interférer avec la détection ou la prise en charge d'une toxicité pulmonaire suspectée d'être liée au traitement.
  • Traitement antérieur par un anticorps anti-PD(L)1, anti-LAG-3 ou anti-CTLA4, ou par tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire.
  • État nécessitant un traitement systémique par corticostéroïdes ou par d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la randomisation.
  • Persistance d'une toxicité de grade >1 liée à des traitements anticancéreux antérieurs,
  • Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
  • Thérapie antitumorale concomitante non planifiée.
  • Obstruction gastro-intestinale, mauvaise observance de prise orale, difficultés à prendre des médicaments par voie orale ou difficultés à avaler, les sondes nasogastriques ne sont pas autorisées.
  • Malabsorption gastro-intestinale connue.
  • Participation actuelle ou participation antérieure à une étude avec un traitement expérimental dans les 28 jours précédant la première dose du traitement de l'étude.
  • Transplantation antérieure de moelle osseuse allogénique ou transplantation antérieure d'un organe solide.
  • Transplantation de microbiote fécal dans les 3 mois précédant la sélection.
  • Probiotiques ou suppléments prébiotiques.
  • Consommation excessive d'alcool.
  • Allergie et/ou hypersensibilité connue à l'un des composants ou excipients des traitements de l'étude.
  • Antécédents connus ou infection parasitaire gastro-intestinale nouvellement diagnostiquée dans les 3 mois précédant la sélection.
  • Maladie inflammatoire intestinale active ou toute maladie intestinale chronique grave avec diarrhée incontrôlée, ou toute autre maladie inflammatoire nécessitant des médicaments anti-inflammatoires.
  • Vaccin vivant dans les 28 jours précédant la randomisation, pendant la durée de l'étude.
  • Sérologie VIH, VHB et VHC positive.
  • Utilisation continue ou concomitante du médicament antiviral sorivudine ou de ses analogues chimiquement apparentés.
  • Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase.
  • Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec l'évaluation du produit expérimental ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude.
  • Neuropathie périphérique sensorielle connue avec altération fonctionnelle avant le premier traitement.
  • Infection potentiellement grave connue.
  • Présence d'une maladie cardiaque active cliniquement significative ou d'un infarctus du myocarde dans les 6 mois.
  • Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'étude pour des raisons géographiques, sociales ou psychiatriques.
  • Patient sous protection juridique ou privé de liberté.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de réponse objective à 4 mois selon les critères RECIST v1.1 dans le bras expérimental.

Carte des établissements