Étude REGO_INTER-EWING-1: étude de phase 1b, visant à évaluer la sécurité, la tolérance et l'efficacité de l'association du régorafénib à une chimiothérapie conventionnelle pour le traitement des patients nouvellement diagnostiqués avec un sarcome d'Ewing multimétastatique.

Résumé

L'efficacité des nouveaux médicaments dans le sarcome d'Ewing a été décevante au cours des dernières décennies et aucun nouveau médicament n'a été introduit avec succès jusqu'à présent dans le traitement de première ligne. Parmi les médicaments testés, les premières données cliniques suggèrent que les stratégies utilisant des inhibiteurs de tyrosine kinase multi-cibles avec des activités anti-angiogéniques (qui diminue la vascularisation des tumeurs) sont parmi les plus efficaces et peuvent être bénéfiques dans le traitement des patients atteints du Sarcome d’Ewing.<p><br></p>Le regorafenib est un inhibiteur de tyrosine kinase.<p><br></p>Le but de cette étude est d’évaluer la tolérance et l’efficacité du regorafenib en association avec le traitement standard du sarcome d'Ewing.<p><br></p>Tous les patients inclus recevront le traitement standard du sarcome d'Ewing (SE) en même temps que le regorafenib.<p><br></p>Le traitement standard du SE consiste en une chimiothérapie d'induction et un traitement local (chirurgie/radiothérapie), suivis d'une chimiothérapie de consolidation (VC/IE)/Bu-Mel (selon le choix du médecin et du patient).<p><br></p>Le régorafénib sera administré pendant la chimiothérapie d'induction (VDC/IE) et pendant la chimiothérapie de consolidation avec la chimiothérapie conventionnelle (VC/IE), mais pas le traitement par Bu-Mel.<p><br></p>La chimiothérapie conventionnelle sera administrée à la dose recommandée et seul le régorafénib fera l'objet d'une escalade/désescalade.<p><br></p>Le régorafénib sera arrêté 2 semaines avant la chirurgie planifiée de la tumeur primaire et réintroduit lorsqu’une cicatrisation adéquate sera obtenue, en même temps que la chimiothérapie de consolidation VC/IE.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Entre 2 et 50 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005119
• EudraCT/ID-RCB : 2022-002874-10
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05830084

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase 1b sur l'association du régorafénib à une chimiothérapie conventionnelle pour le traitement des patients nouvellement diagnostiqués avec un sarcome d'Ewing multimétastatique.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1b, multicentrique, en escalade de dose.<p><br></p>Tous les patients inclus reçoivent le traitement standard du sarcome d'Ewing (SE) en même temps que le regorafenib.<p><br></p>Le traitement standard du SE consiste en une chimiothérapie d'induction (VDC/IE) et un traitement local (chirurgie/radiothérapie), suivis d'une chimiothérapie de consolidation (VC/IE)/Bu-Mel (selon le choix du médecin et du patient).<p><br></p>Le régorafénib est administré pendant la chimiothérapie d'induction (VDC/IE) et pendant la chimiothérapie de consolidation avec la chimiothérapie conventionnelle (VC/IE), mais pas le traitement par Bu-Mel.<p><br></p>La chimiothérapie conventionnelle sera administrée à la dose recommandée (100 %) et seul le régorafénib fait l'objet d'une escalade/désescalade.<p><br></p>Le régorafénib est arrêté 2 semaines avant la chirurgie planifiée de la tumeur primaire et réintroduit lorsqu’une cicatrisation adéquate est obtenue, en même temps que la chimiothérapie de consolidation VC/IE.

Objectif(s) principal(aux) : Déterminer la dose recommandée.

Objectifs secondaires :

• Évaluer la survie sans progression et la survie globale.
• Évaluer la toxicité de l'association du régorafénib et de la chimiothérapie.
• Évaluer la réponse radiologique de la tumeur primaire, des ganglions lymphatiques régionaux et/ou des autres métastases.
• Évaluer la réponse histologique de la tumeur primaire.
• Identifier les biomarqueurs prédictifs de la réponse au traitement par régorafénib.
• Développer des biopsies liquides non invasives pour le suivi de la réponse tumorale et des rechutes.
• Définir les mécanismes biologiques de la résistance et de la réponse au régorafénib.
• Décrire la pharmacocinétique du régorafénib chez les patients pédiatriques.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 2 ans et < 50 ans.
• Tout sarcome d'Ewing des os ou des tissus mous confirmé histologiquement et génétiquement, ou sarcomes à cellules rondes de type Ewing, mais négatif pour le réarrangement du gène EWSR1.
• Maladie métastatique.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 0.75 x 10^9/L, plaquettes ≥ 75 x 10^9/L.
• Fonction hépatique : transaminases et phosphatases alcalines ≤ 5 x LSN, bilirubine totale ≤ 2 x LSN.
• Fonction rénale: Créatinine < 2xLSN ou clairance de la créatinine >60 ml/min/1,73 m2.
• INR et PTT ≤ 1,5xLSN.
• Fonction cardiaque adéquate, attestée par une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥50% au départ, déterminée par échocardiographie.
• Tension artérielle (TA) adéquatement contrôlée avec ou sans médicaments antihypertenseurs.
• Aucun traitement antérieur pour le sarcome d'Ewing autre que la chirurgie.
• Test de grossesse négatif pour les patientes en âge de procréer dans les 7 jours précédent l’inclusion.
• Le patient accepte d'utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant 12 mois après le dernier traitement de l'essai (femmes) ou 6 mois après le dernier traitement de l'essai (hommes), le cas échéant.
• Le patient doit être capable d’avaler et de garder le traitement par voie orale.
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d’un tel régime.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Tumeur localisée ou maladie métastatique au poumon/plèvre uniquement.
• Contre-indication au traitement multimodal standard du sarcome d'Ewing.
• Suivi impossible pour des raisons sociales, géographiques ou psychologiques.
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie GI pouvant modifier de manière significative l'absorption des médicaments oraux.
• Anomalie cliniquement significative à l'ECG, y compris un allongement marqué de l'intervalle QTcF.
• Maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée.
• Hypertension non controlée (pression systolique >150 mm Hg ou pression dyastolique > 90 mm Hg sur mesures répétées) malgré une prise en charge médicale optimale.
• Antécédents de thromboembolies artérielles ou veineuses de grade ≥ 3 selon CTCAE v5.0.
• Hypersensibilité à toute substance active ou à tout excipient.
• Preuve radiographique d'encaissement ou d'invasion d'un vaisseau sanguin majeur ou de cavitation intratumorale.
• Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Plaie non cicatrisée, ulcère ou fracture osseuse.
• Infection systémique ou locale non contrôlée nécessitant un traitement systemique.
• Maladie pulmonaire interstitielle avec signes et symptômes persistants.
• Antécédents connus de VHB, VHC, VIH.
• Toute autre condition médicale ou autre qui, de l'avis du ou des investigateurs, empêcherait la participation du sujet à cette étude clinique.
• Femmes enceintes ou allaitantes ou ayant l’intention de tomber enceinte pendant l’étude.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : les toxicités limitant la dose.