Etude REPROGRAM-02 : étude de phase 2/3 prospective, nationale, multicentrique, randomisée visant à évaluer l'efficacité du régorafénib en association avec de la chimiothérapie métronomique multimodale à base de cyclophosphamide et capecitabine et de l'aspirine à faible dose en traitement d'induction de 2 mois avant l'initiation de la chimiothérapie dans le carcinome colorectal métastatique de deuxième ligne.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Cancer colorectal métastatique.

Spécialité(s) :

  • Chimiothérapie
  • Thérapies Ciblées
  • Immunothérapie - Vaccinothérapie

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

Centre Hospitalier Régional Universitaire (CHRU) de Besançon

Etat de l'essai :

ouvert aux inclusions

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 09/05/2023
Fin d'inclusion prévue le : 15/11/2029
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: 446
Tous pays: -
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: 13
Tous pays: -

Résumé

Le carcinome colorectal est la deuxième cause de décès liée au cancer dans le monde industrialisé. 20% des patients se présentent d’emblée avec une maladie métastatique nécessitant un traitement systémique pour leur prise en charge. Malgré les progrès décrits, le cancer colorectal métastatique reste une maladie non curable avec seulement 5-10% des patients survivant à cinq ans. Seuls les malades bénéficiant d’une résection chirurgicale complète de leurs métastases ont des survies prolongées, même si la lésion était initialement jugée inopérable par le chirurgien et qu’elle l’est devenue par la chimiothérapie. Ces patients ont une espérance de vie à cinq ans entre 30-40% et à dix ans entre 20-30%. L'objectif principal de l’étude est d'évaluer l'efficacité du régorafénib en association avec de la chimiothérapie métronomique multimodale à base de cyclophosphamide et capecitabine et de l'aspirine à faible dose en traitement d'induction de 2 mois avant l'initiation de la chimiothérapie dans le carcinome colorectal métastatique de deuxième ligne. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Dans le groupe 1, les patients recevront un traitement d'induction suivie d'une chimiothérapie de 2ème ligne. Lors de la phase d'induction, les patients recevront 2 cures d'une chimiothérapie métronomique multimodale associé au régorafénib. Le régorafénib sera administré 3 semaines sur 4, pendant 2 mois ou jusqu’à intolérance au traitement. La chimiothérapie métronomique administrée comprend la capecitabine 2 fois par jour pendant 2 mois et le cyclophosphamide 1 fois par jour pendant 2 mois. Les patients recevront de l'aspirine PO 1 fois par jour pendant 2 mois. Lors de la chimiothérapie de 2ème ligne sera administrée à partir de J56 et après résolution des toxicités (≤grade 1) éventuelles liées à la phase d'induction. Les patients recevront le bevacizumab toutes les 2 semaines ou l'aflibercept toutes les 2 semaines selon la pratique de l'investigateur, jusqu'à la progression ou intolérance au traitement. Les patients recevront également une chimiothérapie dite FOLFOX ou FOLFIRI toutes les 2 semaines jusqu'à la progression ou intolérance aux traitements. La chimiothérapie FOLFOX ou FOLFIRI devront être administrée au jour 56. Si une toxicité significative (> grade 1) survient pendant la chimiothérapie métronomique associé régorafenib, l'initiation de la chimiothérapie FOLFOX ou FOLFIRI plus bevacizumab pourra être retardée jusqu'à la résolution de la toxicité (≤ grade 1). Dans le groupe 2, les patients recevront du bevacizumab toutes les 2 semaines ou l'aflibercept toutes les 2 semaines selon la pratique de l'investigateur, jusqu'à la progression ou intolérance aux traitements, associé à la chimiothérapie par FOLFOX ou FOLFIRI IV toutes les 2 semaines jusqu'à la progression ou intolérance aux traitements. Des questionnaires de qualité de vie seront réalisés tous les mois pendant les 6 premiers mois puis à chaque évaluation tumorale (toutes les 8 semaines).

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF-005231
  • EudraCT/ID-RCB : 2022-003577-34
  • Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05462613

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 2-3
  • Etendue d'investigation : multicentrique - France

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Induction Regorafenib in Combination With Metronomic Cyclophosphamide, Capecitabine, and Low-dose Aspirin Followed by Chemotherapy in Second Line Metastatic Colorectal Cancer Carcinoma An Open-label Randomized Phase II-III Study

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 2/3 prospective, nationale, multicentrique, randomisée visant à évaluer l'efficacité du régorafénib en association avec de la chimiothérapie métronomique multimodale à base de cyclophosphamide et capecitabine et de l'aspirine à faible dose en traitement d'induction de 2 mois avant l'initiation de la chimiothérapie dans le carcinome colorectal métastatique de deuxième ligne. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A (bras expérimental) : Les patients reçoivent une phase d'induction suivie d'une chimiothérapie de 2ème ligne. * phase d'induction : les patients reçoivent 2 cures d'une chimiothérapie chimiothérapie multimodale associées au régorafenib PO, administré 3 semaines sur 4, pendant 2 mois ou jusqu’à toxicité inacceptable. Lors de la cure 1, le régorafénib est administré selon le schéma «REDOS» et lors de la cuire 2, le régorafénib est administré en absence de toxicité significative lors de la cure 1 ou en fonction des toxicités observées avec la dernière dose utilisée à la cure 1. Les traitements de chimiothérapie métronomique administrés : capecitabine PO 2 fois par jour pendant 2 mois et du cyclophosphamide PO 1 fois par jour pendant 2 mois. Les patients reçoivent de l'aspirine PO 1 fois par jour pendant 2 mois. * Chimiothérapie de 2ème ligne : à partir de J56 et après résolution des toxicités éventuelles (≤ grade 1) liées à la phase d'induction, les patients reçoivent le bevacizumab IV toutes les 2 semaines ou l'aflibercept IV toutes les 2 semaines selon la pratique de l'investigateur, jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, associé à la chimiothérapie par FOLFOX ou FOLFIRI IV toutes les 2 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. La chimiothérapie à base de FOLFOX ou FOLFIRI doit être administrée au jour 56. Si une toxicité significative (> grade 1) survient pendant la chimiothérapie métronomique à base de régorafenib, l'initiation de la chimiothérapie par FOLFOX ou FOLFIRI plus bevacizumab peut être retardée jusqu'à la résolution de la toxicité (≤ grade 1). - Bras B (Bras contrôle) : Les patients reçoivent bevacizumab IV toutes les 2 semaines ou l'aflibercept IV toutes les 2 semaines selon la pratique de l'investigateur, jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, associé à la chimiothérapie par FOLFOX ou FOLFIRI IV toutes les 2 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Des questionnaires de qualité de vie sont réalisés tous les mois pendant les 6 premiers mois puis à chaque évaluation tumorale (toutes les 8 semaines).

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer l'efficacité du régorafénib en association avec de la chimiothérapie métronomique multimodale à base de cyclophosphamide et capecitabine et de l'aspirine à faible dose.

Objectifs secondaires :

  • Evaluer la survie globale et la survie sans progression.
  • Evaluer le taux de réponse.
  • Evaluer le taux de contrôle de la maladie.
  • Evaluer la durée de réponse objective.
  • Evaluer la qualité de vie relative à la santé.
  • Evaluer l'innocuité du traitement.
  • Evaluer les critères morphologiques de Chun.
  • Identifier des biomarqueurs corrélés à l'efficacité du traitement.

Critères d’inclusion :

  • Patients atteints d'un cancer colorectal métastatique histologiquement prouvé en progression après une première ligne de chimiothérapie +/- thérapie ciblée
  • Les patients doivent avoir été traités pour leur maladie métastatique avec l'un des schémas suivants en première ligne de traitement : FOLFOX (oxaliplatine, 5-fluoro-uracile), FOLFIRI (irinotécan, 5-fluoro-uracile), FOLFIRINOX (irinotécan, oxaplipatine, 5-fluoro-uracile) ou FOLFOXIRI (irinotécan, oxaliplatine, 5-fluoro-uracile), FOLFOX et anti-VEGFA (bevacizumab uniquement), FOLFIRI et anti-VEGFA (bevacizumab uniquement), FOLFIRINOX ou FOLFOXIRI et anti-VEGFA (bevacizumab uniquement), FOLFOX et anti-EGFR (Epiderman Growth Factor Recepto), FOLFIRI et anti-EGFR, FOLFIRINOX ou FOLFOXIRI et anti-EGFR. Il convient de noter qu'une chimiothérapie prescrite pour des métastases survenant dans les six mois suivant la fin d'une chimiothérapie adjuvante est considérée comme une deuxième ligne de traitement.
  • Les patients doivent avoir des antécédents de résistance à la chimiothérapie de première ligne, définis par Progression de la maladie au cours de la première ligne de leur maladie métastatique, moins de 3 mois après la dernière exposition à la chimiothérapie (même un régime de chimiothérapie mentionné ci-dessus ou un traitement d'entretien à base de 5-Fluoro-uracile), rechute de la maladie dans les 6 mois après la fin d'une chimiothérapie adjuvante à base de FOLFOX, Rechute de la maladie dans les 6 mois suivant la résection chirurgicale des métastases après une première ligne de chimiothérapie.
  • Espérance de vie d'au moins 3 mois.
  • Femme ou homme âgé de ≥18 ans
  • Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group World Health Organization (ECOG-WHO) ≤1 (annexe 1).
  • Maladie mesurable définie selon RECIST v1.1 (scanner ou IRM).
  • Statut moléculaire : les patients éligibles doivent présenter un statut stable aux microsatellites (MSS), une absence de mutation BRAF V600E (gène B(Raf, val600-to-glu) et un statut RAS (Séquences associées aux rétrovirus) connu.
  • Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9 g/dL ; nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ; plaquettes ≥ 100 x 109/L.
  • Fonction hépatique : bilirubine sérique totale ≤ 1,5 fois la valeur normale supérieure (ULN), phosphatase alcaline sérique < 5 fois l'ULN, aminotransférases (AST/ALT) ≤ 3 × l'ULN en l'absence de métastases hépatiques ou ≤ 5 en présence de lésions hépatiques.
  • Fonction rénale : débit de filtration glomérulaire de Cockcroft > 50 ml/min, Protéinurie <2+ (analyse d'urine à la bandelette) ou ≤1g/24h
  • Pas de contre-indication à l'injection de produit de contraste iodé pendant la tomodensitométrie
  • Pour les patientes en âge de procréer, test de grossesse négatif dans les 14 jours précédant le début de l'étude jusqu'à 210 jours après la dernière dose de régorafénib. Les hommes et les femmes sont tenus d'utiliser un moyen de contraception adéquat pendant l'étude (le cas échéant),
  • Capacité à respecter le protocole de l'étude, selon le jugement de l'investigateur. Inscription dans un système national de soins de santé (CMU incluse).
  • Consentement éclairé signé et daté,

Critères de non inclusion :

  • Diagnostic de tumeur maligne complémentaire dans les 2 ans précédant l'inclusion.
  • Patient inclus dans une autre étude interventionnelle.
  • Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole de l’étude et du calendrier de suivi.
  • Patient sous protection juridique ou privé de liberté.
  • Chirurgie programmée dans le premier mois de traitement ou toute procédure pouvant modifier les modalités de prises du régorafenib pendant le premier mois de traitement.
  • Exposition antérieure au régorafénib.
  • Exposition précédente à des traitements anti-angiogéniques autres que bevacizumab et aflibercept.
  • Déficit complet en dihydropyrimidine deshydrogenase.
  • Chirurgie majeure, biopsie chirurgicale ou blessure dans les 28 jours précédant le début de la prise médicamenteuse dans le cadre du protocole.
  • Femme enceinte ou en cours d'allaitement.
  • Insuffisance cardiaque congestive ≥ 2, angor instable, angor d'apparition récente.
  • Infarctus du myocarde datant de moins de 6 mois avant l’inclusion.
  • Arythmie cardiaque demandant un traitement spécifique.
  • Hypertension non contrôlée.
  • Épanchement pleural ou ascite entraînant une dyspnée.
  • Sérologie VIH, VHB et VHC positive.
  • Infection active > grade 2.
  • Antécédent d’allogreffe d'organe.
  • Preuves ou des antécédents de toute diathèse hémorragique.
  • Toute hémorragie ou événement hémorragique dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude.
  • Plaie grave, non cicatrisante, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée.
  • Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale, d'abcès intra-abdominal ou de saignement gastro-intestinal actif dans les 6 mois précédant l’inclusion.
  • Déshydratation.
  • Allergie connue ou hypersensibilité au produit à l’étude ou à l’un de ces excipients.
  • Maladie pulmonaire interstitielle avec signes ou symptômes persistants.
  • Protéinurie persistante.
  • Patient incapable d'avaler des médicaments per os.
  • Tout état de malabsorption, toxicité non résolue attribuée à toute thérapie/procédure antérieure.
  • Traitement systémique anticancéreux comprenant toute chimiothérapie cytotoxique, les inhibiteurs de la transduction du signal, l'immunothérapie et l'hormonothérapie pendant l’étude ou dans les 3 dernières semaines.
  • Traitement à base de l’une des molécules à l’essai dans les 28 jours précédents l’entrée dans l’étude sauf pour l'aspirine.
  • Co-administration de médicaments susceptibles d’interagir avec le régorafenib c'est-à-dire les inducteurs / inhibiteurs du CYP3A4, CYP2C9 ou de l'UGT1A9.
  • Ulcère peptique actif.
  • Antécédents d'asthme induit par l'administration de salicylates ou de substances d'action similaire.
  • Toute maladie hémorragique constitutionnelle ou acquise.
  • Obstruction des voies urinaires.
  • Traitement récent ou concomitant par brivudine.
  • Patient sous traitement antiagrégants plaquettaires.
  • Hypokaliémie inférieure à la normale, hypomagnésémie, hypocalcémie.
  • Intervalle QT/QTc supérieur à 450 msec pour les hommes et supérieur à 470 msec pour les femmes sur l'ECG d'inclusion.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de réponse et survie globale.

Carte des établissements