Étude REVEAL : étude de phase 1-2, évaluant la sécurité et la tolérance du NKTR-262 associé au NKTR-214 avec ou sans le nivolumab, chez des patients ayant une tumeur solide maligne localement avancée ou métastatique.

Résumé

Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquentes puisqu’elles représentent 90 % des cancers humains. On distingue 2 types de tumeurs : les carcinomes qui sont issus de cellules épithéliales (peau, muqueuses, glandes) (exemple : cancer du sein) et les sarcomes, moins fréquents, sont issus de cellules des tissus conjonctifs (exemple : cancer de l’os). Le traitement des tumeurs solides dépend des caractéristiques de la tumeur (ex : de la localisation de la tumeur, de son type histologique, de son stade, de la présence ou non de métastase). Le NKTR-262 est un nouvel agoniste conçu pour activer les récepteurs « toll like »(TLR) protéines impliquées dans l’immunité innée du système immunitaire. La libération de NKTR-262 au sein de la tumeur favorise l'activation du TLR pour induire le développement d'une immunité spécifique de l'antigène. Elle initie le processus par lequel le système immunitaire génère des cellules T cytotoxiques spécifiques de l'antigène à la tumeur spécifique du patient. Le NKTR-214 est un type d’immunothérapie, c’est-à-dire qu’il agit en stimulant la réponse immunitaire pour encourager le corps du patient à lutter contre le cancer. Le système immunitaire est capable d'identifier et de détruire les cellules infectées ou anormales, dont les cellules cancéreuses. Dans ce but, il est possible par exemple de produire des « lymphocytes infiltrant la tumeur » (LIT), une catégorie de cellules immunitaires capable de se déplacer dans une tumeur et de cibler les cellules cancéreuses. Les deux types de LIT sont les cellules T et les cellules « natural killer » (NK). NKTR-214 stimule une réponse immunitaire accrue en augmentant le nombre de cellules T activées et de cellules NK disponibles pour attaquer la tumeur. En générant d’abord des cellules T cytotoxiques spécifiques de l’antigène avec NKTR-262, puis en développant ces cellules T effectrices CD8 + avec le NKTR-214, le cycle immunitaire complet du patient peut être utilisé pour lutter contre le cancer. Le nivolumab est un anticorps monoclonal agissant sur le système immunitaire et induisant une inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses. Le nivolumab cible et bloque une protéine appelée PD-1 à la surface de certaines cellules du système de défense du corps (cellules immunitaires), appelées lymphocytes T. Le blocage de PD-1 active les lymphocytes T et permet de tuer les cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité et la tolérance du NKTR-262 associé au NKTR-214 avec ou sans le nivolumab, chez des patients ayant une tumeur solide maligne localement avancée ou métastatique. L’étude comprendra 2 étapes et les patients seront répartis en 2 groupes. Lors de la première étape : - Les patients du 1er groupe recevront du NKTR-262, en association avec du NKTR-214. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines en absence de rechute ou d’intolérance. La dose de NKTR-262 sera régulièrement augmentée par groupes de patients différents, afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la 2ème étape. - Les patients du 2ème groupe recevront le même traitement que les patients du 2ème groupe associé à du nivolumab administré toutes les 3 semaines. Lors de la deuxième étape : - Les patients du 1er groupe recevront du NKTR-262 à la dose la mieux adaptée, établie lors de la 1ère étape, associé au NKTR-214. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines en absence de rechute ou d’intolérance. - Les patients du 2ème groupe recevront le même traitement que les patients du 2ème groupe associé à du nivolumab administré toutes les 3 semaines.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4065
• EudraCT/ID-RCB : 2018-004625-84
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03435640

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A phase 1/2, open-label, multicenter, dose escalation and dose expansion study of NKTR-262 in combination with NKTR-214 and in combination with NKTR-214 plus nivolumab in patients with locally advanced or metastatic solid tumor malignancies.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1-2, non randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude comprend 2 phases et les patients sont répartis en 2 groupes : 1 - Phase 1 (escalade de doses) : * Groupe A : les patients reçoivent du NKTR-262 en IV à J1, administré selon un schéma d’escalade de doses, associé à du NKTR-214 en IV à J1. Ces traitements sont répétés toutes les 3 semaines en absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. * Groupe B : les patients reçoivent le même traitement que dans le groupe A, associé à du nivolumab en IV à J1. 2 - Phase 2 (expansion de cohortes) : * Groupe A : les patients reçoivent du NKTR-262 en IV à J1, administré à la dose recommandée établie pour la phase 2, associé à du NKTR-214 en IV à J1. Ces traitements sont répétés toutes les 3 semaines en absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. * Groupe B : les patients reçoivent le même traitement que dans le groupe A, associé à du nivolumab en IV à J1.

Objectif(s) principal(aux) : - Déterminer la toxicité limitant la dose (RECIST 1.1). - Evaluer la sévérité des événements indésirables et des événements indésirables graves (NCI-CTCAE) de la bithérapie (NKTR-262 – NKTR-214) et de la trithérapie (NKTR-262 – NKTR-214 – nivolumab). - Evaluer le taux de réponse objective de la bithérapie et de la trithérapie (RECIST 1.1).

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Diagnostic confirmé histologiquement d’un cancer avancé au niveau local (ne pouvant pas être traité par une résection chirurgicale) ou métastatique ayant l’une des histologies suivantes : mélanome (MEL), carcinome à cellules de Merkel (MCC), cancer du sein triple négatif (TNBC), carcinome des cellules rénales (RCC), cancer colorectal, carcinome épidermoïde de la tête et du cou (SCCNC) ou sarcome.
• Maladie mesurable selon RECIST 1.1.
• Les lésions injectées (jusqu'à 2) doivent avoir un diamètre compris entre 20 mm et 90 mm pour une injection par voie intrathécale ; les lésions doivent être accessibles pour les biopsies initiales et en cours de traitement. Toute lésion hépatique ciblée pour une injection ne doit pas dépasser 50 mm au moment de l'injection.
• Les patients inclus dans les cohortes 1 à 8, la cohorte A, la cohorte B et la phase 2 debithérapie doivent être réfractaires à tous les traitements existants pour conférer un bénéfice clinique à leur maladie.
• Echantillon de tissu tumoral récent disponible pour la caractérisation cellulaire et le statut de protéine PD-L1.
• Fonction adéquate des organes démontrée dans les 14 jours du début du traitement à l’étude.
• Espérance de vie > 12 mois.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Preuve d'une pneumopathie interstitielle cliniquement significative ou d'une pneumonie active non infectieuse.
• Patient ayant des antécédents de troubles de la rétine (par ex : décollement de la rétine, rétinopathie diabétique, hémorragie rétinienne, dégénérescence maculaire).
• Autres tumeurs malignes actives, excepté le cancer de la peau sans mélanome.
• Le mélanome de l'uvée est exclu.
• Antécédents de maladie cardiaque instable ou en détérioration dans les 6 mois précédant le screening, y compris, sans toutefois s'y limiter, les suivants : angor instable ou infarctus du myocarde ; insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ 3 ; arythmies cliniquement significatives non contrôlées.
• Intervalle QT corrigé (QTcF) prolongé de Fridericia > 450 ms pour les hommes et > 470 ms pour les femmes au screening.
• Patient ayant une tumeur qui envahit la veine cave supérieure ou d'autres vaisseaux sanguins majeurs.
• Utilisation d'un agent expérimental ou d'un dispositif expérimental dans les 21 jours précédant l'administration de la première dose du ou des médicaments à l'étude.
• Patient traité antérieurement avec l'interleukine-2 (IL-2).
• Patient ayant déjà été traité avec un agoniste du récepteur TLR (à l’exception des agents topiques).
• Patient ayant reçu des vaccins expérimentaux contre le cancer.
• Patient ayant reçu un traitement par interféron systémique α (IFN) dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude.
• Intervention chirurgicale ou radiothérapie dans les 14 jours suivant le début du traitement à l’étude. Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir subi de pneumopathie.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Toxicité limitant la dose.