Étude REVOLUMAB : étude de phase 2, évaluant l’efficacité du nivolumab, chez des patients ayant un gliome de haut grade avec mutation du gène IDH en rechute.

Résumé

Les gliomes proviennent des cellules contenues dans le tissu de soutien du cerveau, la glie, d'où le terme générique de gliome. La tumeur débute à partir de cellules neurales qui ont acquis un potentiel tumoral à la suite de mutations. Ils se développent à partir de petites cellules en forme d'étoiles appelées astrocytes. Les astrocytomes constituent près des deux tiers de toutes les tumeurs primitives du système nerveux central (SNC) et contribuent à sa nutrition. Chez l'adulte, l’âge moyen de découverte de ce type de gliome est de 56 ans. Les astrocytomes se développent le plus souvent dans les hémisphères cérébraux et plus précisément dans le lobe frontal ou le lobe temporal. Des mutations de l’IDH ont été détectées dans les cancers, conduisant à des dysfonctions du métabolisme cellulaire pouvant participer à la croissance des cellules tumorales. Le nivolumab est un anticorps monoclonal agissant sur le système immunitaire et induisant une inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses. Le nivolumab cible et bloque une protéine appelée PD-1 à la surface de certaines cellules du système de défense du corps (cellules immunitaires), appelées lymphocytes T. Le blocage de PD-1 active les lymphocytes T et permet de tuer les cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité du nivolumab chez des patients ayant un gliome de haut grade avec mutation du gène IDH en rechute. Les patients recevront du nivolumab toutes les 2 semaines pendant 8 cures (4 mois), puis toutes les 4 semaines pendant 8 cures (8 mois), en absence de progression de la maladie ou d’intolérance inacceptable. Pendant la période de traitement, des examens cliniques, des bilans sanguins et des évaluations par IRM seront réalisés. Les questionnaires de qualité de vie seront à compléter avant le 1er jour du traitement, puis toutes les 4 cures pendant les 8 premières cures puis toutes les 2 cures. Des prélèvements sanguins seront à effectuer avant la 1ère administration du traitement. Après la fin de l’étude, les patients seront suivis tous les 3 mois.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Entre 18 et 85 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF3993
• EudraCT/ID-RCB : 2017-004140-38
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03925246

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : monocentrique - France

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : REVOLUMAB : Nivolumab dans les gliomes de haut-grade avec mutation IDH en rechute : une étude de phase 2 du réseau POLA.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2, non randomisée et multicentrique. Les patients reçoivent du nivolumab en IV administré toutes les 2 semaines pendant 8 cures (4 mois) puis toutes les 4 semaines pendant 8 cures (8 mois) jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Pendant la période de traitement, des examens cliniques, des bilans sanguins hématologiques et biochimiques et des évaluations par IRM sont réalisés. Les questionnaires de qualité de vie sont complétés avant le J1 du traitement, puis toutes les 4 cures pendant les 8 premières cures puis toutes les 2 cures. Des prélèvements sanguins sont à effectuer avant la 1ère administration du traitement. Après la fin de l’étude, les patients sont suivis tous les 3 mois.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la survie sans progression à 24 semaines (RANO).

Objectifs secondaires :

• Evaluer la survie sans progression à 24 semaines (iRANO).
• Evaluer la survie sans progression médiane (RANO et iRANO).
• Evaluer la survie globale.
• Evaluer le taux de réponse globale (RANO et iRANO).
• Evaluer la durée de la réponse (RANO et iRANO).
• Mesurer la qualité de vie des patients (EORTC QLQ-C30 et BN20).
• Evaluer la tolérance du nivolumab (NCI CTCAE V4.03).

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans et ≤ 85 ans.
• Diagnostic histologique de gliome de haut-grade (grade III ou IV).
• Tumeur avec mutation du gène IDH1 ou IDH2 (détecté par immunohistochimie R132HIDH ou par séquençage des gènes IDH1/IDH2).
• Rechute après traitement par radiothérapie et au moins une ligne de chimiothérapie alkylante (témozolomide ou PCV [procarbazine, CCNU, vincristine]). La chirurgie à la récidive est permise avant l’inclusion dans la recherche.
• Tumeur mesurable radiologiquement selon les critères RANO. Les lésions tumorales situées dans une zone précédemment irradiée sont considérées comme mesurables si la progression a été démontrée dans de telles lésions.
• Récidive survenant plus de 12 semaines après la fin de la radiothérapie ou survenant en dehors du volume irradié.
• Tissu tumoral disponible pour des études moléculaires (méthylation MGMT, charge mutationnelle) et immunohistochimiques (PD1, PD-L1, CD3, CD4, FoxP3, CD8, CD68, CD163, GFAP, olig2, ATRX, CIC, Ki67, P53).
• Décroissance des corticoïdes possible (au mieux, interruption). La dose de corticoïdes à l’inclusion doit être ≤ 10 mg d’équivalent prednisone. La possibilité de décroissance de dose sera évaluée par un examen clinique vérifiant l'absence de majoration des céphalées et du handicap neurologique pendant la décroissance.
• Indice de Karnofsky > 50 %.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L ; leucocytes ≥ 2,0 x 10^9/L ; plaquettes ≥ 100 x 10^9/L et hémoglobine > 9 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS (< 3 mg/dL dans le cas de syndrome de Gilbert), et transaminases ≤ 3 x LNS.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) ou ≤ 1,5 x LNS.
• Femmes en âge de procréer acceptant de suivre les instructions concernant la (les) méthode (s) de contraception pendant la durée du traitement par le nivolumab et dans les 5 mois qui suivent la dernière dose du traitement à l'étude
• Hommes sexuellement actifs avec une femme en âge de procréer acceptant de suivre les instructions pour la (les) méthode (s) de contraception pendant la durée du traitement par le nivolumab et dans les 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude
• Test de grossesse sanguin négatif pour les femmes en âge de procréer.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale, AME exclue.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou pouvant interférer avec la détection ou la gestion d’une toxicité pulmonaire soupçonnée d’être liée au traitement expérimental ou insuffisance cardiaque congestive.
• Pathologie nécessitant un traitement systémique par corticoïdes (> 10 mg d’équivalent prednisone par jour ou > 1,5 mg de dexaméthasone) ou par d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant la première administration du traitement de la recherche. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de substitution surrénalienne > 10 mg de prednisone par jour ou > 1,5 mg de dexaméthasone ou équivalent, sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Maladie auto-immune active, connue ou soupçonnée. Les patients ayant un diabète de type I, d'hypothyroïdie ne nécessitant qu'une substitution remplacement hormonale de pathologies cutanées (comme le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou toute situation qui ne devrait pas récidiver en l'absence d’un facteur déclenchant externe peuvent être inclus.
• Antécédent de cancer actif dans les 3 années précédentes excepté pour les cancers localement curables qui ont été guéris, comme le cancer cutanée basocellulaire ou spinocellulaire le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein.
• Traitement antérieur par un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-CTLA-4 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire.
• Traitement antérieur par chimiothérapie, immunothérapie anticancéreuse ou un agent anticancéreux dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées) avant la première administration du traitement expérimental.
• Autre traitement expérimental antérieur ou médicament d’une étude clinique dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement expérimental (6 semaines pour les nitrosourées).
• Incapacité (par exemple, en raison d'un pacemaker ou d'un défibrillateur automatique implantable (ICD)) ou réticents à avoir une IRM cérébrale avec injection de produit de contraste.
• Intervention chirurgicale réalisée moins de 7 jours avant la première administration du traitement de la recherche, sans restriction pour les dispositifs d'accès vasculaires.
• Toute toxicité non résolue (à l'exception de l'alopécie) d'un traitement antérieur, supérieure au grade CTCAE 1 au moment de l'inclusion.
• Patients ayant des antécédents de toxicité menaçant le pronostic vital, y compris une réaction d'hypersensibilité, liés à un traitement antérieur par immunoglobulines prescrit pour une autre pathologie (à l'exception de ceux qui sont peu susceptibles de se reproduire) ou tout autre composant du médicament expérimental.
• Antécédents d’allergie ou d’hypersensibilité au nivolumab ou à l’un des excipients.
• Allergie ou contre-indication connue au gadolinium.
• Situation médicale grave ou incontrôlée qui peut augmenter le risque associé à la participation à la recherche ou à l'administration du médicament expérimental, altérer la capacité du sujet à suivre le protocole thérapeutique ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude selon l'avis de l'investigateur.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survie sans progression.