Etude SALMA : étude de phase 1/2 évaluant l’ajout de la sulfasalazine à la chimiothérapie de référence pour le traitement d’induction des leucémies aiguës myéloïdes nouvellement diagnostiquées chez des patients âgés de 60 ans ou plus.

Résumé

La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est une hémopathie maligne clonale causée par la prolifération anormale de progéniteurs myéloïdes bloqués dans leur différenciation. Malgré les progrès importants accomplis dans la compréhension de l’oncogenèse de la LAM au cours des dernières décennies, cette maladie reste un enjeu médical majeur, avec environ 18 000 nouveaux cas chaque année en Europe et une survie globale à cinq ans de seulement 17 %. <p><br></p>La moyenne d’âge des LAM au diagnostic est de 69 ans et le traitement standard des patients âgés de 60 ans et plus n’a pas connu d’amélioration depuis les dernières décenies. Le traitement standard des LAM nouvellement diagnostiquées repose sur une combinaison anthracycline - cytarabine dite “3+7” suivie de hautes doses de cytarabine associée ou pas à une transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques. <p><br></p>L'objectif de cette étude est d’évaluer l’innocuité, l'efficacité et la faisabilité de la combinaison IDA-AraC + SSZ chez des patients nouvellement diagnostiqués pour une LAM à cytogénétique intermédiaire ou défavorable.<p><br></p>L'étude se divisera en 2 phases :<p><br></p>- Phase 1 : escalade de dose suivant une approche « Continual Reassessment Method » pour identifier la dose maximale tolérée et la dose recommandée en phase II (RP2D)<p><br></p>- Phase 2 : extension à la dose maximale tolérée ou RP2D choisie par le comité de surveillance indépendant pour confirmer les données de tolérance et documenter son efficacité clinique.<p><br></p>Les patients recevront un comprimé PO, de sulfasalazine (SSZ) 2 ou 3 ou 4 fois par jour en fonction des différences doses pendant 8 jours (J1 à J8) ou 15 jours (J1 à J15). A toutes les doses les patients recevront le traitement standard IDA-AraC7 qui consistera en une perfusion IV de Idarubicine de 30 min pendant 3 jours (J2 à J4) et une perfusion de Cytarabine IV sur 24h pendant 7 jours (J2 à J8).<p><br></p>Les prélèvements sanguins seront réalisés :<p><br></p>- À J1 avant (pré-dose) et à 1, 2, 3, 4, 6 et 8h après la première administration de SSZ;<p><br></p>- A J4 pré-dose et à 5’, 10’, 20’, 40’, 1h, 4, 8, 24h du début de l’injection IDA;<p><br></p>- A J15 avant (pré-dose) et à 1, 2, 3, 4 et 6h après la première administration de SSZ.<p><br></p>Un ECG supplémentaire sera réalisé à J4, J15 et à la fin de la cure d’induction.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 60 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005105
• EudraCT/ID-RCB : 2022-001269-11
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05580861

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : monocentrique - France

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Essai clinique de phase I/II évaluant l’ajout de la Sulfasalazine à la chimiothérapie de référence pour le traitement d’induction des leucémies aiguës myéloïdes nouvellement diagnostiquées chez des patients âgés de 60 ans ou plus – l’étude SALMA

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 1/2, multicentrique évaluant l’ajout de la Sulfasalazine à la chimiothérapie de référence pour le traitement d’induction des leucémies aiguës myéloïdes nouvellement diagnostiquées chez des patients âgés de 60 ans ou plus.<p><br></p>L'étude se divise en 2 phases :<p><br></p>- Phase 1 : escalade de dose suivant une approche « Continual Reassessment Method » pour identifier la dose maximale tolérée et la dose recommandée en phase II (RP2D)<p><br></p>- Phase 2 : extension à la dose maximale tolérée ou RP2D choisie par le comité de surveillance indépendant pour confirmer les données de tolérance et documenter son efficacité clinique.<p><br></p>Les patients reçoivent un comprimé PO, de sulfasalazine (SSZ) 2 ou 3 ou 4 fois par jour en fonction des différences doses pendant 8 jours (J1 à J8) ou 15 jours (J1 à J15). A toutes les doses les patients reçoivent le traitement standard IDA-AraC7 qui consiste en une perfusion IV de Idarubicine de 30 min pendant 3 jours (J2 à J4) et une perfusion de Cytarabine IV sur 24h pendant 7 jours (J2 à J8).<p><br></p>Les prélèvements sanguins sont réalisés :<p><br></p>- À J1 avant (pré-dose) et à 1, 2, 3, 4, 6 et 8h après la première administration de SSZ;<p><br></p>- A J4 pré-dose et à 5’, 10’, 20’, 40’, 1h, 4, 8, 24h du début de l’injection IDA;<p><br></p>- A J15 avant (pré-dose) et à 1, 2, 3, 4 et 6h après la première administration de SSZ.<p><br></p>Un ECG supplémentaire est réalisé à J4, J15 et à la fin de la cure d’induction.

Objectif(s) principal(aux) : Phase 1 : Evaluer la tolérance, à partir des toxicités limitant la dose et identifier la dose maximale tolérée et la dose recommandée de phase 2 pour la combinaison de la Sulfasalazine (SSZ) à l’idarubicine (IDA) et à la cytarabine (Ara C). Phase 2 : Évaluer l’efficacité anti-leucémique de la combinaison IDA-AraC + SSZ chez des patients nouvellement diagnostiqués pour une LAM à cytogénétique intermédiaire ou défavorable.

Objectifs secondaires :

• Phase 1 : Caractériser la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de SSZ, IDA et Ara C lorsqu’elles sont administrées en association.
• Phase 1 : Décrire la réponse de la leucémie au traitement et la survie des patients jusqu’à 12 mois après le début du traitement.
• Phase 2 : Evaluer le profil d’innocuité et confirmer le RP2D de la combinaison IDA, AraC et SSZ.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 60 ans.
• Leucémie aiguë myéloïde nouvellement diagnostiquée.
• Eligibles selon l’investigateur pour une chimiothérapie intensive.
• Multiparamètres Flow Cytométrie au screening permettant le suivi de la MRD par cytométrie en flux selon les critères ELN (Phase 2 seulement).
• Statut de performance ECOG ≤ 2.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS et transaminases ≤ 3,0 x LNS.
• Fonction rénale : Débit de filtration glomérulaire ≥ 50 mL/min (selon la formule MDRD).
• Consentement éclairé signé.
• Affiliation à un régime de sécurité sociale.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.

Critères de non inclusion :

• Sarcome myéloïde avec < 20% blastes dans la moelle osseuse.
• Patient ayant reçu une administration de vaccin atténué dans les 3 semaines précédentes.
• Invasion du système nerveux central prouvée.
• Cytogénétique de risque favorable.
• Présence de FLT3-ITD ou TKD rendant obligatoire le traitement par la midostaurinine.
• Traitement concomitant avec tout médicament cytotoxique dans les 3 semaines précédant la première dose de l’étude.
• Patient programmé pour un traitement par CPX-351 du fait d’une LAM induite avec caractéristiques myélodysplasiques.
• Traitement antérieur par SSZ au cours des 5 dernières années ou traitement en cours par sulfasalazine ou acide 5-aminosalicylique (5-ASA) pour une colite ulcéreuse ou des rhumatismes inflammatoires.
• Allergie connue ou hypersensibilité au produit à l’étude ou à l’un de ces excipients.
• Déficit en glucose 6-phosphate déshydrogénase connue.
• Porphyrie aiguë intermittente connue ou porphyrie variegate.
• Infection fongique, bactérienne ou virale systémique non contrôlée.
• Autre maladie maligne non contrôlée ou active au cours des 12 mois précédents.
• Sérologie VIH, VHC et VHB positive.
• Incapacité à avaler.
• Syndrome de malabsorption connu ou autre condition qui peut nuire de manière significative à l’absorption des médicaments de l’étude.
• Participation à une autre étude clinique interventionnelle thérapeutique dans les 30 jours suivant le recrutement.
• Administration de tout traitement considéré comme expérimental dans les 5 demi-vies du médicament avant la première dose du médicament à l’étude.
• Traitement antérieur par les anthracyclines.
• Toute contre-indication à l’utilisation d’anthracyclines.
• Toute condition nécessitant un traitement par digoxine.
• Toute condition médicale concomitante grave et / ou non contrôlée, qui pourrait compromettre la participation à l’étude.
• Femme enceinte ou en cours d'allaitement.
• Patient sous protection juridique ou privé de liberté.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Phase 1 : Toxicité limitant la dose, dose maximale tolérée et dose recommandée en phase 2. Phase 2 : MRD-négative et réponse complète à la fin de la cure d’induction.