Étude SAVANNAH : étude de phase 2, évaluant une traitement associant l'osimertinib et le savolitinib après un premier traitement par osimertinib, chez des patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules, EGFRm+/MET+.

Résumé

Le cancer du poumon se développe à partir de cellules situées dans le poumon et qui se sont multipliées de manière anormale pour former une masse ou une tumeur. Le cancer du poumon non à petites cellules est le type de cancer du poumon le plus fréquent, qui représente 85 à 90% de l’ensemble des cancers du poumon. L’osimertinib est un inhibiteur de tyrosine-kinase (ITK). C’est un inhibiteur irréversible des récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR) porteurs de la mutation activatrice (EGFRm) et de la mutation de résistance aux ITK T790M. Il conduit à l’inhibition de la croissance cellulaire tout en montrant une activité significativement moindre contre l’EGFR dans les lignées cellulaires saines. Le savolitinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur c-MET. Cela peut entraîner une inhibition de la croissance cellulaire dans les tumeurs qui surexpriment la protéine c-MET. Cette protéine est surexprimée ou mutée dans divers cancers. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité d’une chimiothérapie le savolitinib en association avec l’osimertinib chez des patients ayant un cancer du poumon non à des petites cellules positifs pour EGFRm et MET localement avancé ou métastatique avec progression après un traitement avec l’osimertinib. La qualité de vie sera évaluée. Les patients recevront de l’osimertinib et du savolitinib par voie orale une fois par jour. Le traitemet sera repété par cure de 28 jours et jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4035
• EudraCT/ID-RCB : 2018-003012-51
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03778229

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A phase 2, single arm study assessing efficacy of osimertinib with savolitinib in patients with EGFRm+ MET+ locally advanced or metastatic non small cell lung cancer who have progressed following osimertinib treatment (SAVANNAH study)

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2, à simple bras, multicentrique. Les patients reçoivent de l’osimertinib par voie orale et du savolitinib 300mg ou 600mg par voie orale une fois par jour. Le traitement est répété à chaque cure de 28 jours, jusqu’à progression de la maladie ou en cas de toxicité inacceptable.

Objectif(s) principal(aux) : Évaluer l’efficacité du savolitinib en association à l’osimertinib.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la survie sans progression et la survie globale (RECIST 1.1).
• Evaluer la durée de la réponse (RECISIT 1.1).
• Évaluer l’impact du savolitinib et de l’osimertinib sur la qualité de vie liés à la maladie (QLQ C30 v.3).
• Évaluer la pharmacocinétique de l’osimertinib et du savolitinib.
• Évaluer le taux de clairance de l’ADN tumoral circulant après le traitement avec du savolitinib et de l’osimertinib.
• Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du savolitinib en association avec l’osimertinib.
• Évaluer l’impact du savolitinib en association avec l’osimertinib sur les symptomes liés au traitement rapportés par le patient.
• Évaluer l’impression générale du patient sur la sévérité des symptomes du cancer.
• Explorer l’impact du traitement et de la maladie sur l’état de santé.
• Évaluer la valeur prédictive des changements dans les biomarqueurs circulants sur les paramètres d’efficacité clinique.
• Évaluer dans une future recherche exploratoire les variations génétiques qui peuvent influencer la réponse aux traitements de l’étude ou la susceptibilité à la maladie.
• Analyser dans une future recherche exploratoire des échantillons des tissus et du plasma pour le développement de biomarqueurs pour le diagnostique.
• Explorer le rôle des allèles HLA sur la toxicité du developpement avec de l’ADN de la lignée germinale collecté et conservé pendant l’étude.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Cancer du poumon non à petites cellules EGFR+ localement avancé ou métastatique ayant une mutation EGFR associée à une sensibilité aux inhibiteurs de la tyrosine kinase EGFR (y compris la délétion de l’exon 19 et/ou la mutation L858R pour lequel un traitement curatif n’est pas disponible).
• Progression radiologique de la maladie après le traitement avec de l’osimertinib.
• Amplification ou surexpression de MET determiné par FISH, IHC ou NGS sur les tissus tumoraux collectés après la progression de la maladie ou avant le traitement avec de l’osimertinib.
• Tissu disponible d’une précédente et récente biopsie pour une analyse MET ou volonté de prélever des tissus supplémentaires pour faire un examen central.
• Patient ayant été traité pour un carcinome in situ.
• Patient ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanique.
• Au moins une lésion, jamais irradiée, non biopsiée pendant la période de screening, qui peut être mesurée au départ ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (sauf les ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec scanner ou IRM qui convient pour des mesures répétées précises.
• Au moins 1 mais pas plus de 3 lignes de thérapies antérieures pour cette pathologie.
• Au maximum 1 lignes de chimiothérapie antérieure.
• Une chimiothérapie incluant des traitements PD1 ou PDL1 est acceptable, à condition que cela ne soit pas la ligne thérapeutique la plus récente.
• Pas plus de 2 lignes de thérapies contenant un EGFR TKI sont acceptables.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L ; hémoglobine ≥ 90 g/L (pas de transfusion dans les 2 semaines) ; Plaquettes ≥ 100 x 10^9/L.
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 2 x LNS avec une bilirubine totale ≤ LNS ou une bilirubine totale > LNS jusqu’à ≤ 1,5 x LNS avec Transaminases ≤ LNS.
• Fonction rénale : créatinine < 1,5 x LNS ou un taux de filtration glomérulaire ≥ 50 mL/min. La clairance de la créatinine est requise seulement si la créatinine > 1,5 x LNS.
• Paramètres de la coagulation : INR < 1,5 x LNS et le temps de céphaline activée < 1,5 x LNS sauf si le patient reçoit un traitement anti-coagulant.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin du traitement à l’étude.
• Test de grossesse négatif.
• Consement éclairé et signé.

Critères de non inclusion :

• Thrombus tumoral connu ou thrombose veineuse profonde sauf si état clinique stable depuis ≥ 2 semaines.
• Pathologie gastrointestinale active ou autre pathologie, jugée par l’investigateur, comme pouvant interférer avec l’absorption, la distribution, le métabolisme, ou l’excrétion du traitement par voie orale.
• Une de ces pathologies cardiaques en cours ou au cours des 6 derniers mois : insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ 3, ischémie cérébrale transitoire, hypertension non contrôlée, intervalle QT moyen au repos > 470 msec pour les femmes et > 450 msec pour les hommes, tout facteur pouvant augmenter le risque de prolongation de l’intervalle QT ou le risque d’événements arythmiques tels que l’insuffisance cardiaque, les hypokaliémies non corrigeables, le QT long congénital ou familial, les antécédents familiaus de mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez des parents au 1er degré, bloc de branche gauche, bloc cardiaque du 3ème degré ou 2ème degré, intervalle PR > 250 msec ou syndrome coronarien aigu.
• Maladies systémiques grave ou non contrôlées (transplantation rénale, diathèses hémorragiques active).
• Infection active telle que la tuberculose.
• Antécédents de pathologie pulmonaire interstitielle, d’origine médicamenteuse, de pneumonie radique qui a nécessité un traitement aux stéroïdes, ou tout signe de pathologie pulmonaire interstitielle cliniquement active.
• Présence d’autres cancers actifs, ou antécédent de traitement pour un cancer invasif dans les 5 ans précédents le début de l’étude.
• Patient ayant eu un cancer de stade 1 qui a reçu un traitement local définitif au moins 3 ans auparavant et qui sont considérés comme susceptibles de se reproduire.
• Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales, sauf si asymptomatiques, stables et ne nécessitant pas de stéroïdes pendant au moins 2 semaines avant le début de l’étude.
• Tout traitement concomitant connu pour prolonger l’intervalle QT et causer des torsades de pointes.
• Radiothérapie à large champ dans les moins de 28 jours avant le début de l’étude ou radiothérapie à champ limité dans les moins de 7 jours avant le début de l’étude.
• Traitement par savolitinib ou un autre inhibiteur de MET (foretinib, crizotinib, cabozantinib, onartuzumab, capmatinib..).
• Chimiothérapie cytotoxique, agent expérimental ou autre médicament anticancéreux pour le traitement de cette pahtologie dans les 14 jours précédents la première dose du traitement à l’étude sauf l’osimertinib en monothérape qui peut se poursuivre sans interruptuon pendant le screening.
• Médicaments ou phytothérapies connus pour être fortement inducteurs ou fortement inhibiteurs du CYP3A4, fortement inhibiteurs du CYP1A2, ou substrats du CYP3A4 qui ont une marge thérapeutique étroite dans les 2 semaines suivant la première dose du taitement à l’étude (3 semaines pour le millepertuis).
• Traitement par la Warfarine est interdit.
• Participation à une autre étude clinique avec un cytotoxique, un produit en étude, ou un autre traitement anticancéreux pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules avancé dans les 14 jours précédents la 1ère dose du traitement à l’étude.
• Chirurgie majeure dans les 28 jours ou mineure dans les 7 jours précédents le début de l’étude.
• Toxicités non résolues d’un traitement précédent classé > grade 1 (échelle CTCAE) au début de l’étude sauf alopécie et neuropathie liée au platine de grade 2.
• Hypersensibilité connue au principe actif ou à un excipient de l’osimertinib ou du savolitinib ou à des traitements avec une structure chimique sembable ou une classe de traitemen similaire.
• Incapacité à avaler un traitement par voie orale.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de réponse objective.