Étude SC103 : étude de phase 1-1b évaluant la sécurité et l’efficacité préliminaire de SO-C101 en monothérapie et en association avec le pembrolizumab chez des patients ayant une tumeur solide avancée ou métastatique.

Résumé

Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquents puisqu’ils représentent 90% des cancers humains. On distingue 2 types de tumeurs : les carcinomes qui sont issus de cellules épithéliales (peau, muqueuses, glandes) comme le cancer du sein et les sarcomes, moins fréquents, sont issus de cellules des tissus conjonctifs (exemple : cancer de l’os). Le traitement des tumeurs solides dépend des caractéristiques de la tumeur (ex : de la localisation de la tumeur, de son type histologique, de son stade, de la présence ou non de métastase). Le SO-C101 est une protéine de fusion humaine de l’interleukine 15 (IL-15) et du domaine de liaison de haute affinité avec le récepteur alpha de l'IL-15. Elle stimule et induit la prolifération de certaines cellules immunitaires effectrices, telles que les cellules T cytotoxiques et les cellules Natural Killer (NK), chargées de détruire les cellules tumorales. Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal dirigé contre la protéine PD-1 et est un traitement d’immunothérapie. Il agit en empêchant les cellules cancéreuses de lutter contre les cellules immunitaires, en bloquant un récepteur impliqué dans l’induction de la mort cellulaire. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité et l’efficacité préliminaire de SO-C101 en monothérapie et en association avec le pembrolizumab chez des patients ayant une tumeur solide avancée ou métastatique. L’étude se déroulera en 2 étapes : Lors de la 1ère étape, les patients recevront le SO-C101 seul 2 jours consécutifs par semaine, toutes les 3 semaines. La dose de SO-C101 sera régulièrement augmentée par groupes de patients différents, afin de déterminer la dose la mieux adaptée à étudier en association avec le pembrolizumab lors de l’étape 2. Lors de la 2ème étape, les patients recevront le SO-C101 2 jours consécutifs par semaine, toutes les 3 semaines, en association avec du pembrolizumab en IV administré à dose fixe, en parallèle à la 1ère dose de SO-C101. La dose de SO-C101 sera régulièrement augmentée aux 2 doses les plus pertinentes déterminées lors de la 1ère étape. La 2ème étape démarre lorsque la cinquième dose de SO-C101 a été administrée et jugée sans risque.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF3710
• EudraCT/ID-RCB : 2018-004334-15
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04234113

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A multicenter open-label phase 1/1b study to evaluate the safety and preliminary efficacy of SO-C101 as monotherapy and in combination with pembrolizumab in patients with selected advanced/metastatic solid tumors.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1-1b, non randomisée et multicentrique. L’étude comprend 2 étapes : 1 - Étape 1 (escalade de doses) : les patients reçoivent le SO-C101 IV en IV en monothérapie à J1, J2, J8 et J9 d’une cure de 21 jours, selon un schéma d’escalade de dose. 2 - Étape 2 (escalade de doses en association avec du pembrolizumab) : les patients reçoivent le SO-C101 en IV à J1, J2, J8 et J9 d’une cure de 3 semaines, selon un schéma d’escalade doses aux doses les plus sûres déterminée lors de la 1ère étape, en association avec du pembrolizumab en IV administré à J1 d’une cure de 3 semaines à dose fixe, en parallèle à la 1ère dose de SO-C101. La 2ème étape démarre lorsque la cinquième dose de SO-C101 a été administrée et jugée sans risque. Le traitement est administré jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou retrait du consentement. Les patients sont suivis à J30 après la dernière dose de SO-C101 et/ou pembrolizumab. Tous les patients qui ne démarrent pas une nouvelle ligne de traitement anticancéreux ou qui n’ont pas retiré leur consentement sont suivis à 2 mois puis à 3 mois après la dernière dose du traitement à l’étude.

Objectif(s) principal(aux) : Partie 1 : déterminer le profil de sécurité, la dose maximale tolérée et la dose recommandée de SO-C101 en monothérapie. Partie 2 : déterminer le profil de sécurité, la dose maximale tolérée et la dose recommandée de SO-C101 associé au pembrolizumab.

Objectifs secondaires :

• Partie 1 : déterminer le profil pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’immunogénicité de SO-C101 en monothérapie.
• Partie 2 : déterminer le profil pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’immunogénicité de SO-C101 en association avec le pembrolizumab.
• Evaluer le taux de réponse objective du SO-C101 en monothérapie et associé au pembrolizumab.
• Evaluer la durée de réponse du SO-C101 en monothérapie et associé au pembrolizumab.
• Evaluer le taux de bénéfice clinique du SO-C101 en monothérapie et associé au pembrolizumab.
• Evaluer la survie sans progression du SO-C101 en monothérapie et associé au pembrolizumab.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Au moins une lésion mesurable non irradiée par iRECIST . Si une lésion a été précédemment irradiée, il doit avoir démontré une progression depuis la meilleure réponse à la radiothérapie.
• Confirmation histologique ou cytologique de tumeur solide avancée et/ou métastatique : carcinome à cellules rénales, cancer du poumon non à petites cellules, cancer du poumon à petites cellules, cancer de la vessie, mélanome, carcinome de Merkel, carcinome épidermoïde de la peau, instabilité microsatellite, tumeurs très solides, cancer du sein triple négatif, mésothéliome, cancer de la thyroïde, cancer du thymus, cancer du col de l’utérus, cancer de la voie biliaire, carcinome hépatocellulaire, cancer de l'ovaire, cancer de l'estomac, carcinome épidermoïde de la tête et du cou et cancer de l'anus qui est réfractaire ou intolérant aux traitements existants connus pour avoir un bénéfice clinque pour sa pathologie. Un patient non traité antérieurement (naïf) ou présentant une récidive/une maladie réfractaire sous inhibiteurs du point de contrôle immunitaire est éligible.
• Tissu tumoral accessible disponible pour une biopsie fraîche.
• Périodes de sevrage : 4 semaines pour la chimiothérapie, 4 semaines ou 5 demi-vies (le plus court des deux) pour les agents biologiques, y compris traitement en immuno-oncologie et 4 semaines après des chirurgies majeures, une radiothérapie définitive et 2 semaines après une radiothérapie palliative.
• Avoir complètement récupéré du traitement précédent au degré ≤ 1 de toxicité (à l'exclusion de l'alopécie) ou avoir une neuropathie de grade 2 stable.
• Les patients ayant une maladie de la thyroïde sont éligibles si l'euthyroïdie sous traitement suppressif ou de substitution et si l'augmentation de la TSH asymptomatique sont autorisés.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles > 1,0 x 10^9/L, lymphocytes > 2,0 x 10^9/L, plaquettes > 100 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 10 g/dL.
• Fonction de coagulation : INR ≤ 1,5 x LNS et TCA ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 2 x LNS (< 3 x LNS dans le cas de syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5x LNS dans le cas de métastase hépatique).
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer pendant la durée de l’étude, pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 30 jours après l’arrêt du traitement par SO-C101 (partie A) ou 4 mois après l’arrêt du pembrolizumab (partie B),
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif avant le début du traitement de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Métastases non traitées du système nerveux central et/ou une carcinomatose leptoméningée ; les participants dont les métastases cérébrales sont stables (aucune progression sous IRM à 4 semaines d'intervalle) sont éligibles.
• Pneumopathie interstitielle antérieure ou actuelle, ou fibrose et pneumonie.
• Maladie pulmonaire obstructive chronique ou une maladie inflammatoire chronique (sarcoïdose, etc.) cliniquement significative ou nécessitant de l'oxygène.
• Toute maladie auto-immune active ou antécédents documentés de maladie auto-immune, asthme mal maîtrisé ou antécédents de syndrome qui nécessitait des stéroïdes systémiques (excepté les doses autorisées) ou des médicaments immunosuppresseurs, sauf chez les patients ayant vitiligo ou asthme / atopie infantile résolus. Les patients ayant de l’asthme cliniquement contrôlé nécessitant systématiquement l'administration de bronchodilatateurs et / ou de microdoses de stéroïdes à doses fixes et intermittentes sont autorisés.
• Toute autre maladie qui, de l’avis de l’investigateur, exclurait le patient de participer à cette étude, incluant le diabète incontrôlé ou une maladie cardiaque.
• Autre tumeur maligne connue qui progresse et/ou nécessite un traitement actif.
• Comorbidités : antécédents de malignité hématopoïétique, y compris la leucémie lymphoïde chronique (à l’exception de la leucémie infantile).
• Antécédents de maladie coronarienne.
• Hypertension artérielle non contrôlée (systolique > 160 mm Hg et/ou diastolique > 110 mm Hg) ou cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral (AVC) cliniquement significatif (c'est-à-dire actif), ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude ; une angine instable ; insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ 2 ; arythmie cardiaque incontrôlée nécessitant un traitement médicamenteux. Les patients souffrant d'hypertension non contrôlée doivent être traités médicalement selon un schéma posologique stable pour contrôler l'hypertension avant le début de l'étude.
• Maladie artérielle périphérique cliniquement significative.
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≤ 50 %. Prolongation de l'intervalle QTcF > 450 ms.
• Exposition préalable à des médicaments agonistes de l'IL-2- ou de l'IL-15, sans toutefois se limiter à la rhIL-15 (NCI), à l'ALT-803 (ALTOR) et au NKTR-214 (Nektar).
• Les doses immunosuppressives de médicaments systémiques (tels que les stéroïdes) ou de stéroïdes topiques ou inhalés absorbés (doses ≤ 10 mg / jour de prednisone ou équivalent) sont autorisées. Les doses supérieures à 10 mg/jour de prednisone ou équivalent doivent être interrompues au moins 2 semaines avant la première dose du traitement à l’étude.
• Patient recevant tout autre traitement expérimental.
• Vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu de thérapie d'étude. Remarque : les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont les vaccins antigrippaux généralement inactivés et autorisés. Cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist) sont des vaccins vivants atténués, et ne sont pas autorisés.
• Preuve d'infection cliniquement active nécessitant une antibiothérapie systémique (toutes les voies). Toutes les infections antérieures doivent avoir été résolues après un traitement optimal.
• Toute toxicité en cours d'un traitement anticancéreux antérieur qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec le traitement de l'étude.
• Antécédents de maladie médicale ou psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, représente un risque de sécurité vis-à-vis du traitement ou à la conformité à l'étude pour le patient.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive. Les patients définitivement guéris du VHB et du VHC sont éligibles.
• Partie 2 : Hypersensibilité connue à l’un des ingrédients de Keytruda® (pembrolizumab).
• Antécédents de greffe d’organe ou greffe de cellules souches.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Dose maximale tolérée et dose recommandée pour la phase 2.