Etude SCOOP : étude de phase 1, évaluant un traitement associant le niraparib et le dostarlimab, chez des patients pédiatriques atteints de tumeurs solides récurrentes ou réfractaires.

Résumé

Le niraparib est un inhibiteur de PARP (Poly(ADP-ribose) polymérase) déjà utilisé dans le traitement du cancer de l'ovaire.<p><br></p>Les PARP sont des molécules impliquées dans la réparation de l’ADN. Les cellules cancéreuses ont des mutations de l’ADN favorisant leur prolifération incontrôlée et la croissance des tumeurs. Néanmoins, en présence de mutations trop nombreuses la cellule n’est plus viable. En inhibant les PARP qui sont impliquées dans la réparation de l’ADN, il serait possible d’induire une instabilité importante de la cellule cancéreuse menant à sa destruction.<p><br></p>L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité et l’efficacité du Niraparib associé au Dostarlimab chez des patients pédiatriques atteints de tumeurs solides récurrentes ou réfractaires.<p><br></p>Les patients seront affectés à un seul bras de traitement.<p><br></p>L’étude sera divisée en deux parties&nbsp;:<p><br></p>La première partie est une phase d’escalade de doses, afin de déterminer la dose recommandée de niraparib qui sera utilisée par la suite, associé au dostarlimab.<p><br></p>La seconde partie est une étape d’expansion de cohorte, les patients recevront la dose de niraparib définie dans la première partie, associé au dostarlimab.<p><br></p>Le traitement de l'étude pourra se poursuivre jusqu'à progression documentée de la maladie (PM), toxicité inacceptable, retrait du participant, décision de l'investigateur ou décès.<p><br></p><p class="ql-align-justify">&nbsp;

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Entre 6 mois et 17 ans

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4415
• EudraCT/ID-RCB : 2020-002359-39
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04544995

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A Phase 1, Multicentre, Open-Label, Dose-Escalation and Expansion Study of Niraparib and Dostarlimab in Paediatric Patients with Recurrent or Refractory Solid Tumours.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1, en ouvert en escalade de dose et expansion de cohortes et multicentrique.<p><br></p>Les patients sont affectés à un seul bras de traitement.<p><br></p>L’étude est divisée en deux parties&nbsp;:<p><br></p>Parties 1a d’escalade de doses, afin de déterminer la dose recommandée de niraparib PO (en comprimé ou en formulation liquide orale appropriée pour la tranche d'âge (AAOLF)) en phase 2 associée au dostarlimab IV.<p><br></p>Partie 1b, il s’agit d’une partie d’expansion de cohorte, les patients reçoivent la dose définie de niraparib PO en partie 1a associée au dostarlimab IV.<p><br></p>Le traitement de l'étude pourra se poursuivre jusqu'à progression documentée de la maladie (PM), toxicité inacceptable, retrait du participant, décision de l'investigateur ou décès.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer l'activité antitumorale de l'association de niraparib et de dostarlimab, principalement par le taux de réponse objective (TRO).

Objectifs secondaires :

• Evaluer les mesures supplémentaires d'activité anticancéreuse, dont la durée de réponse (DDR), le taux de contrôle de la maladie (TCM) et la survie sans progression (SSP).
• Evaluer l'innocuité de l'association de niraparib et de dostarlimab chez les participants pédiatriques.
• Caractériser la pharmacocinétique (PC) de l'association de niraparib et de dostarlimab.
• Evaluer l'acceptabilité et la palatabilité.
• Evaluer la corrélation entre le résultat clinique et les biomarqueurs en lien avec l'inhibition de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARP) et/ou le traitement anti-protéine 1 de mort cellulaire programmée (anti-PD-1).

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 6 mois et < 18 ans.
• Présente un neuroblastome récidivant ou réfractaire et ne doit pas être admissible à un traitement curatif local.
• Présente une maladie mesurable par radiographie au moment du recrutement dans l'étude ; les participants atteints d'un NB qui n'ont pas de maladie mesurable mais ont une maladie évaluable positive (+) à la métaiodobenzylguanidine sont admissibles. Une maladie mesurable chez les participants avec implication du système nerveux central (SNC) est définie comme une tumeur mesurable selon deux diamètres perpendiculaires par IRM et visible sur plusieurs tranches.
• Pour être admissible pour recevoir la formulation en comprimés du niraparib, le participant doit être capable d'avaler le comprimé de 100 mg de niraparib et avoir un poids corporel à l'inclusion ≥20 kg. Les participants qui ne sont pas capables d'avaler le comprimé de 100 mg de niraparib ou dont le poids corporel à l'inclusion est <20 kg sont admissibles pour recevoir le niraparib en AAOLF uniquement.
• Le statut de performance doit être ≥60 % sur l'index de Karnofsky pour les participants >16 ans et ≥60 % sur l'index de Lansky pour les participants ≤16 ans.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : transaminases et phosphatases alcalines ≤ 2,5 x LSN, bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60mL/min ou créatinine sérique ≤1,5 × LSN.
• INR et TCA ≤ 1,5 x LSN ou protocole anticoagulant stable.
• Une patiente est admissible si elle n'est pas enceinte ou allaitante, et si au moins l'une des conditions suivantes s'applique : n'est pas une femme en âge de procréer ou utilise une méthode de contraception hautement efficace.
• Un patient mâle avec un potentiel reproductif est admissible s'il accepte ce qui suit à partir de la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à au moins 90 jours (un cycle de spermatogénèse) après la dernière dose du traitement à l'étude : ne pas faire de don de sperme soit s'abstenir de relations hétérosexuelles ou accepter d'utiliser un préservatif masculin.
• Le patient doit fournir un échantillon de tissu tumoral au moment de la sélection aux fins d'analyse exploratoire rétrospective des biomarqueurs (voir le manuel de laboratoire concernant les exigences relatives aux tumeurs).
• Consentement éclairé écrit signé.

Critères de non inclusion :

• L'investigateur juge que la participation présente un risque inacceptable pour le participant potentiel.
• Le patient présente une hypersensibilité connue au dostarlimab ou au niraparib, à leurs composants ou à leurs excipients.
• Le patient a reçu un traitement préalable avec un anti-PD-1, un anti-ligand 1 de mort cellulaire programmée, un anti-ligand 2 de mort cellulaire programmée, un anticorps anti-CTLA-4 (y compris l'ipilimumab) ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de point de contrôle (à l'exception des participants transférés depuis la Partie 1 de l'étude : ces participants sont autorisés à avoir reçu du dostarlimab).
• Le patient a déjà été traité avec un inhibiteur connu de la PARP (à l'exception des participants transférés depuis la Partie 1 de l'étude : ces participants sont autorisés à avoir reçu du niraparib).
• Le patient a des antécédents connus de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloblastique aiguë.
• Le patient a une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années.
• Le patient a une méningite carcinomateuse, des métastases actives connues du SNC, ou les deux. Remarque : les participants traités précédemment pour des métastases cérébrales peuvent participer à condition d'être cliniquement stables, de ne présenter aucune preuve de croissance ou d'apparition de nouvelles métastases cérébrales, et de ne pas avoir utilisé de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant l'administration du traitement à l'étude. La méningite carcinomateuse est un motif d'exclusion d'un participant de l'étude, quelle que soit la stabilité clinique.
• Le patient a eu une malignité supplémentaire connue qui a progressé ou a nécessité un traitement actif au cours des 2 dernières années.
• Le patient est considéré comme à mauvais risque médical en raison d'un trouble médical grave non contrôlé, d'une maladie systémique bénigne ou d'une infection active nécessitant un traitement systémique.
• Le patient a une maladie (comme une thrombopénie ou une anémie avec dépendance transfusionnelle), suit un traitement ou présente une anomalie biologique pouvant fausser les résultats de l'étude ou interférer avec la participation du participant pendant toute la durée du traitement à l'étude (y compris les patients ayant reçu une transfusion dans les 6 semaines de la première dose du traitement à l'étude ou ayant reçu des facteurs de croissance hématopoïétique dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude).
• La patiente est enceinte, allaite ou prévoit de tomber enceinte pendant la durée prévue de l'étude, qui s'étend de la visite de sélection à 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Le patient présente un déficit immunitaire diagnostiqué ou reçoit un traitement stéroïde systémique ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• sérologie VIH, VHC ou VHB positive.
• Le patient participe actuellement et reçoit actuellement un traitement à l'étude ou a participé à une étude sur un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Le patient a eu une anémie, une neutropénie ou une thrombopénie de grade 3 ou 4 connue due à une chimiothérapie antérieure qui a persisté >4 semaines en lien avec le précédent traitement le plus récent.
• Le patient ne s'est pas remis (c.-à-d. n'est pas revenu à un grade ≤1 ou à son niveau à l'inclusion) d'événements indésirables (EI) induits par un traitement cytotoxique. Remarque : les participants avec une neuropathie de grade ≤2, une alopécie de grade ≤2 ou une fatigue de grade ≤2 constituent une exception à ce critère et peuvent se qualifier pour l'étude.
• Le patient a suivi un traitement anticancéreux systémique antérieur dans les 3 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, une radiothérapie portant sur >20 % de la moelle osseuse dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ou toute radiothérapie dans la semaine précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Le patient ne s'est pas remis de manière adéquate d'EI ou de complications d'une intervention chirurgicale majeure avant l'instauration du traitement à l'étude.
• Le patient a reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant l'instauration prévue du traitement à l'étude.
• Le patient a une maladie cardiovasculaire cliniquement significative (p. ex., anomalies significatives de la conduction cardiaque, hypertension incontrôlée, arythmie cardiaque ou angor instable, insuffisance cardiaque congestive de grade 2 ou supérieur [New York Heart Association], arythmie cardiaque grave nécessitant la prise de médicaments ou antécédent d'accident cérébrovasculaire) dans les 6 mois précédant le recrutement.
• Le patient présente une prolongation de l'intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque >480 ms au moment de la sélection.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Le taux de réponse objective.