Etude SERENA-2 : Étude de phase 2, randomisée, comparant l'efficacité et l'innocuité de l'AZD9833 par rapport au fulvestrant, chez des femmes ayant un cancer du sein avancé ER positif et HER2 négatif.

Résumé

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Il représente plus du tiers de l'ensemble des nouveaux cas de cancer chez la femme. Un cancer du sein résulte d'un dérèglement de certaines cellules qui se multiplient et forment le plus souvent une masse appelée tumeur. Il en existe différents types qui n’évoluent pas de la même manière. Les cellules cancéreuses peuvent rester dans le sein ou se propager dans d’autres organes : on parle alors de métastases. On distingue ainsi différents types de tumeurs, selon qu’elles possèdent ou non des récepteurs. Les tumeurs hormonosensibles, dont le développement est influencé par les hormones avec présence de récepteurs estrogéniques, les tumeurs ayant ou non une surexpression du récepteur du facteur de croissance épidermique humain HER2, comme le cancer du sein HER2 négatif qui se caractérise par l’absence de la surexpression du récepteur HER2 et certains sous types de tumeurs qui expriment plus fréquemment les récepteurs androgéniques. La connaissance du statut HER2 a permis d’améliorer la prise en charge du cancer du sein et suscite un grand intérêt. L’amélioration des traitements combinant la chimiothérapie et les traitements ciblés a permis de diminuer de manière importante les complications liées à ce cancer. Le récepteur des oestrogènes (ER) alpha (ERα) est une cible médicamenteuse bien établie dans le cancer du sein, les traitements endocriniens anti-hormonaux constituant le pilier du traitement. Le régulateur négatif sélectif des ER (SERD) et l’antagoniste des ER, le fulvestrant, sont utilisés comme traitements de référence pour le cancer du sein métastatique ER-positif. Le fulvestrant, cependant, n'est pas biodisponible oralement et la voie d'administration intramusculaire (IM) une fois par mois peut limiter son efficacité. L’AZD9833 est un SERD biodisponible oralement qui est développé pour le traitement des femmes ayant un cancer du sein ER positif. L’objectif de cette étude est de déterminer l’efficacité clinique de l’AZD9833 par rapport au fulvestrant chez des femmes ayant un cancer du sein avancé ER positif et HER2 négatif. Les patientes seront réparties de façon aléatoire en 4 groupes : Les patientes du 1er groupe recevront 75 mg d’AZD9833, 1 fois par jour.Les patientes du 2ème groupe recevront 150 mg d’AZD9833, 1 fois par jour.Les patientes du 3ème groupe recevront 300 mg d’AZD9833, 1 fois par jour.Les patientes du 4ème groupe recevront du fulvestrant 1 fois par semaine pendant 3 semaines.  Pour chaque groupe, le traitement sera répété toutes les 4 semaines en l’absence de rechute ou d’intolérance au traitement. Pendant la période de traitement, les patientes assisteront à des visites de suivi 1 fois par semaine lors de la 1èrecure puis toutes les 4 semaines Lors des cures suivantes jusqu’à la fin du traitement. Après la fin du traitement, les patientes auront une visite de suivi au moment de l’arrêt du traitement et une visite 28 jours plus tard. Un examen d’imagerie tumorale pour l’évaluation de la tumeur sera réalisée lors de la sélection et toutes les 8 semaines à partir de la 9ème semaine, jusqu’à la progression de la maladie.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4270
• EudraCT/ID-RCB : 2019-003706-27
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04214288

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : SERENA-2 : Étude de phase 2 multicentrique, randomisée, ouverte, à groupes parallèles comparant l'efficacité et l'innocuité de l'AZD9833 administré par voie orale par rapport au fulvestrant chez des femmes atteintes de cancer du sein avancé ER positif et HER2 négatif.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2 randomisée, en ouvert, en groupes parallèles et multicentrique. Les patientes sont randomisées en 4 bras :- Bras A : les patientes reçoivent de l’AZD9833 75 mg en PO 1 fois par jour.- Bras B : les patientes reçoivent de l’AZD9833 150 mg en PO 1 fois par jour.- Bras C : les patientes reçoivent de l’AZD9833 300 mg en PO 1 fois par jour.- Bras D : les patientes reçoivent du fulvestrant en IM à J1, J15 et J29. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression de maladie ou d’intolérance au traitement. Pendant le traitement les patientes ont des visites de suivi à J1, J8 et J15 de la cure 1, puis à J1 de chaque cure jusqu’à l’arrêt de l’étude. Après l’arrêt du traitement les patientes ont une visite au moment de l’arrêt et une visite à J28. Un examen d’imagerie de la tumeur est réalisée pour l’évaluation de la réponse tumorale selon les critères RECIST version 1.1 lors de la sélection et toutes les 8 semaines à partir de la semaine 9, jusqu’à la progression de la maladie.

Objectif(s) principal(aux) : Déterminer l’efficacité clinique (évaluée par la Survie Sans Progression) de l’AZD9833 par rapport au fulvestrant.

Objectifs secondaires :

• Déterminer l'effet anti-tumoral de l'AZD9833 par rapport au fulvestrant.
• Déterminer l'effet de l'AZD9833 sur la survie et l’effet bénéfique clinique par rapport au fulvestrant.
• Évaluer la PK (pharmacocinétique) de l'AZD9833 dans cette population de patientes à l'état d'équilibre.
• Évaluer la pharmacodynamique de l'AZD9833 et du fulvestrant.
• Évaluer l'effet de l'AZD9833 et du fulvestrant sur la qualité de vie liée à la santé (HRQoL) des patientes, évalué à l’aide des questionnaires HRQoL complétés par les patientes.
• Évaluer l'innocuité et la tolérance de l'AZD9833 par rapport au fulvestrant.

Critères d’inclusion :

• Femme d’âge ≥ 18 ans.
• Confirmation histologique ou cytologique de l'adénocarcinome du sein.
• Statut ER positif documenté du tissu tumoral primaire ou métastatique, selon les paramètres du laboratoire local et lorsque ces paramètres de laboratoire sont conformes aux directives acceptées en matière de diagnostic (par exemple, directives de l’American Society of Clinical Oncology/du College of American Pathologists en matière de recommandations concernant les tests immunohistochimiques des récepteurs des oestrogènes et de la progestérone dans le cancer du sein [Hammond et al 2010]).
• Le statut HER2 négatif est défini par un score d'immunohistochimie (IHC) de 0 ou 1+ ou par hybridation in situ (ISH ; FISH/CISH/SISH) ; si le score d’IHC est de 2+, la négativité par ISH est requise. En cas de disponibilité, l'évaluation du statut ER et HER2 doit être basée sur l'échantillon de biopsie tumorale le plus récent.
• Maladie métastatique ou maladie locorégionale récidivante adaptée au traitement par fulvestrant.
• Radiologie ou autre preuve objective de progression pendant ou après le dernier traitement systémique avant de commencer le traitement à l'étude. La progression des marqueurs tumoraux seule n'est pas considérée comme une preuve objective de progression.
• Présenter au moins 1 lésion, n’ayant jamais été irradiée, dont le diamètre le plus long peut être mesuré avec précision à l’inclusion comme ≥ 10 mm (à l’exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) qui convient pour des mesures répétées précises, ou en l'absence d’une maladie mesurable telle que définie ci-dessus, au moins 1 lésion osseuse lytique ou mixte (lytique + sclérotique) susceptible d'être évaluée en série par TDM ou IRM ; les patientes ne présentant que des lésions osseuses sclérotiques/ostéoblastiques en l'absence d’une maladie mesurable ne sont pas éligibles.
• Traitement endocrinien antérieur comme suit : récidive ou progression sous au moins une ligne de traitement endocrinien ; au maximum une ligne de traitement endocrinien pour traiter la maladie à un stade avancé ; au maximum une ligne de chimiothérapie pour traiter la maladie à un stade avancé (une ligne de chimiothérapie pour traiter la maladie à un stade avancé correspond à un schéma anticancéreux contenant au moins un agent de chimiothérapie cytotoxique et administré pendant 21 jours ou plus. Si un schéma de chimiothérapie cytotoxique a été arrêté pour une raison autre qu’une progression de la maladie et a duré moins de 21 jours, ce schéma ne compte pas comme une ligne de chimiothérapie antérieure. L'administration répétée du même schéma anticancéreux à une autre occasion ne compte pas comme une nouvelle ligne de chimiothérapie.) ; un traitement antérieur par des inhibiteurs des CDK4/6 est autorisé ; aucun traitement antérieur par fulvestrant, SERD par voie orale ou des traitements apparentés (par exemple, ER, chimères de ciblage de la protéolyse [PROTACs], antagonistes covalents sélectifs des ER [SERCA] dans le contexte métastatique).
• Indice de performance ≤ 1, sans détérioration au cours des 2 semaines précédentes et une survie d’au moins 12 semaines.
• Fonction hématologique : neutrophiles ≥ 1,5×109/l, plaquettes ≥ 100×109/l, hémoglobine ≥ 90 g/l
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 × LSN et bilirubine totale (BLT) ≤ 1,5 × LSN ou ≤ 3 × LSN en présence d’un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée)
• Fonction rénale : débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 50 ml/min
• Les patientes en ménopause devront répondre à au moins un des critères suivants : avoir subi une ovariectomie bilatérale, être âgées de ≥60 ans, être âgées de ≥ 50 ans et présenter un arrêt des règles régulières depuis ≥12 mois et un utérus intact en l’absence de contraception orale ou d’hormonothérapie substitutive avant le diagnostic de cancer du sein ou être âgées de < 60 ans et présenter un arrêt des règles régulières depuis ≥ 12 mois et des taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et d'œstradiol dans la plage des valeurs correspondant à la ménopause (en utilisant les plages du laboratoire local).
• Patiente affiliée ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.
• Sous-groupe de patientes incluses dans la recherche sur les biopsies tumorales appariées : Maladie permettant le prélèvement de biopsies tumorales appariées à l’inclusion et sous traitement ; Sevrage d’un traitement antérieur par tamoxifène : 4 mois doivent s’être écoulés entre la dernière dose de tamoxifène et la biopsie prélevée dans le cadre de l’étude avant l’administration.

Critères de non inclusion :

• Maladie viscérale métastatique menaçant le pronostic vital ou d'une maladie métastatique du SNC non contrôlée, selon l'investigateur. Les patientes présentant une compression de la moelle épinière et/ou des métastases cérébrales pourront être incluses si elles ont été traitées de manière définitive (par exemple, chirurgie ou radiothérapie) et sont stables sans stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement à l'étude.
• Tout signe de maladies systémiques sévères ou non contrôlées, notamment d'hypertension non contrôlée et de diathèses hémorragiques actives, ou par exemple, d’infection nécessitant une antibiothérapie intraveineuse, qui, selon l'investigateur, rend indésirable la participation de la patiente à l'étude ou compromettrait le respect du protocole, ou d’infection active, notamment d'hépatite B, d'hépatite C et par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Remarque : Une infection virale active est définie comme la nécessité de recevoir un traitement antiviral. Le dépistage de maladies chroniques n’est pas nécessaire.
• L'un des critères cardiovasculaires suivants : intervalle QTcF moyen au repos > 470 msec obtenu par les ECG réalisés en trois exemplaires lors de la sélection ; fréquence cardiaque au repos < 45 bpm ; toute anomalie importante sur le plan clinique du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du deuxième et du troisième degré), ou pause sinusale significative sur le plan clinique ou maladie du nœud sinusal (les patientes présentant une fibrillation auriculaire contrôlée peuvent être incluses) ; tout facteur qui augmente le risque d’allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tel qu’une insuffisance cardiaque symptomatique, un syndrome du QT long congénital, des antécédents familiaux de syndrome du QT long ou une mort subite inexpliquée à < 40 ans ; une cardiomyopathie hypertrophique et une maladie valvulaire sténosée significative sur le plan clinique ; une hypokaliémie, une hyperkaliémie, une hypo- et une hyper-magnésémie, une hypo- et une hypercalcémie significatives sur le plan clinique ; fraction d'éjection ventriculaire gauche < 40 % et/ou avoir subi l'une des procédures ou présenté l’une des maladies suivantes au cours des 6 mois précédents : pontage aortocoronarien, angioplastie, stent vasculaire, infarctus du myocarde, angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive de grade ≥ 2 selon la classification de la New York Heart Association (NYHA), accident vasculaire cérébral ou attaque ischémique transitoire ; hypertension non contrôlée; hypotension symptomatique.
• Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques non contrôlées, incapacité à avaler le produit formulé, ou résection intestinale importante antérieure qui empêcheraient l’absorption adéquate de l'AZD9833.
• Toute chimiothérapie cytotoxique, agent expérimental ou autre médicament anticancéreux pour le traitement du cancer du sein d'un schéma thérapeutique antérieur ou d'une étude clinique dans les 14 jours précédant la première administration du traitement à l'étude.
• Utilisation d'une hormonothérapie substitutive contenant des œstrogènes systémiques dans les 6 mois précédant la première administration du traitement à l'étude.
• Médicaments ou suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inhibiteurs/inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4/5 et des substrats sensibles du CYP2B6, ou incapacité à arrêter l'utilisation pendant la période de sevrage spécifiée dans l’Annexe B avant de recevoir la première administration du traitement à l'étude.
• Médicaments connus pour allonger l'intervalle QT et associés à un risque connu de torsades de pointes, comme indiqué dans l’annexe B1.
• Radiothérapie avec un champ de rayonnement limité pour des soins palliatifs dans la semaine précédant la première administration du traitement à l'étude et/ou rayonnement dirigé sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou un large champ de rayonnement dans les 4 semaines précédant la première administration du traitement à l'étude.
• Intervention chirurgicale lourde ou blessure traumatique importante, selon l'investigateur, dans les 4 semaines précédant la première administration du traitement à l'étude, ou nécessité anticipée de subir une chirurgie lourde et/ou toute chirurgie nécessitant une anesthésie générale pendant l'étude.
• Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur de grade supérieur à 1 selon la classification CTCAE au moment du début du traitement à l'étude, à l'exception d’une alopécie et d’une neuropathie périphérique liée à la chimiothérapie.
• Antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs de l'AZD9833 ou du fulvestrant.
• Participation à la planification et à la réalisation de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel du centre d'étude).
• Randomisation antérieure dans la présente étude.
• L'investigateur estime que la patiente ne devrait pas participer à l'étude car elle est peu susceptible de se conformer aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
• Les femmes pouvant avoir des enfants.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survie sans progression, évaluée selon les critères RECIST version 1.1.