Etude SKYLINE : étude de phase 2 évaluant l’efficacité de l’association de l'atezolizumab, du tiragolumab et une chimiothérapie, chez des patientes ayant un cancer du sein triple négatif précoce et métastatique.

Résumé

Avec près de 60 000 cas diagnostiqués chaque année, le cancer du sein est la tumeur maligne la plus fréquemment rencontrée chez la femme en France. Le cancer du sein triple négatif représente 15% des cancers du sein et présente un pronostic sombre, avec un risque plus élevé de récidive métastatique précoce et une survie globale plus courte que les autres sous-types de cancer du sein. Un cancer triple négatif est un cancer négatif à la présence de trois récepteurs spécifiques, couramment utilisés pour traiter les tumeurs cancéreuses, donc il nécessite des traitements spécifiques. L'objectif de l'étude est d'évaluer l’efficacité de l’association atezolizumab, tiragolumab et chimiothérapie chez des patientes ayant un cancer du sein triple négatif précoce et métastatique. Les patientes seront réparties en 2 cohortes : Les patientes en situation néo-adjuvante (Cohorte A) et les patientes en 1ère ligne métastatique (Cohorte B). Les patientes recevront l'atezolizumab par voie intraveineuse et le tiragolumab par voie intraveineuse entre le 1er le 21ème jour (Cohorte A) ou entre le 1er et le 28ème jour (Cohorte B) + une chimiothérapie par voie intraveineuse pendant 4 cures (Cohorte A) ou au moins 6 cures, avec un maximum de 3 ans (Cohorte B).

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005251
• EudraCT/ID-RCB : 2022-501561-51-00
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06175390

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Tiragolumab, atezolizumab et chimiothérapie dans le cancer du sein triple négatif.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 2, multicentrique, incluant 160 patientes.<p><br></p>La combinaison atezolizumab + tiragolumab + chimiothérapie n’ayant jamais été testée, une phase de safety run-in est prévue dans chaque cohorte afin de vérifier la tolérance de la combinaison. Puis les patientes sont réparties en 2 cohortes : les patientes en situation néo-adjuvante (Cohorte A) et les patientes en 1ère ligne métastatique (Cohorte B). Les patientes reçoivent l'atezolizumab&nbsp;(IV) et le tiragolumab&nbsp;(IV) entre J1 et J21 (Cohorte A) ou entre J1 et J28 (Cohorte B) + une chimiothérapie (IV) pendant 4 cures (Cohorte A) ou au moins 6 cures, avec un maximum de 3 ans (Cohorte B).<p><br></p>Les patientes ont une biopsie de la tumeur mammaire au début du traitement et après les deux 1ères cures de traitement. Les patientes ont des prélèvements d'échantillons sanguins au début du traitement, aux cures 2 et 3, dans les 21 jours précédant la chirurgie mammaire, 10 à 21 jours après la chirurgie et à la cure 8 après la chirurgie (Cohorte A) ou au début du traitement et après les deux 1ères cures de traitement (Cohorte B).&nbsp;Les patientes ont des évaluations de la tumeur par TEP/TDM au 18F-FDG et TEP/TDM au 68GaFAPI-46 au début du traitement et après les deux 1ères cures de traitement (Cohorte A) ou par TEP/TDM au 18F-FDG tous les 2 mois pendant les 6 premiers mois puis tous les 3 mois (Cohorte B).

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer l'efficacité de l’association atézolizumab, tiragolumab et chimiotherapie.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la sécurité et la tolérance du tiragolumab et de l’atézolizumab administrés en association avec de la chimiothérapie.
• Evaluer de manière plus détaillée l’efficacité d’une double immunothérapie basée sur l’atézolizumab et le tiragolumab associée à une chimiothérapie.
• Evaluer la qualité de vie des patients.
• Evaluer la performance des (bio)marqueurs potentiellement prédictifs ou pronostiques (exploratoire).
• Etudier la validité clinique de la TEP/CT au 68GaFAPI-46 par rapport à la TEP/CT au 18F-FDG (exploratoire).
• Comparer l'impact pronostique de l'évaluation conventionnelle et standardisée de la réponse par PERCIST 1.0 (TEP au 18F-FDG uniquement) avec les nouveaux critères adaptés à l'immunothérapie (PERCIMT) (exploratoire).
• Identifier des outils pour la surveillance et le suivi des patients (exploratoire).

Critères d’inclusion :

• Femme d'âge ≥ 18 ans.
• Carcinome du sein triple négatif.
• Cohorte A : situation néo-adjuvante et Cohorte B : situation métastatique.
• Tumeur accessible à une biopsie.
• Statut de performance ECOG = 0 ou 1.
• Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9,0 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L et plaquettes ≥ 100 x 10^9/L.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS et transaminases ≤ 3,0 x LNS.
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS et débit de filtration glomérulaire ≥ 40 mL/min/1,73m².
• Rapport international normalisé ≤ 1.5 x LNS.
• Consentement pour réalisation de nouvelles biopsies et prélèvements sanguins.
• Réalisation de toutes les procédures de screening dans les 28 jours précédant l'inclusion.
• Pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 2 semaines précédant l'administration de la première dose de traitements de l'étude.
• Pour les femmes en âge de procréer : contraception efficace pendant la période de traitement et au moins 12 mois après la dernière administration du traitement à l'étude.
• Affiliation à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.
• Cohorte A uniquement :
• - Taille tumorale T1c / T2-4 ET statut ganglionnaire (clinique ou radiologique) : N1-2 / N0-2.
• - Carcinomes multifocaux, multicentriques, unilatéraux ou bilatéraux autorisés à condition que tous les foyers soient biopsiés et correspondent à un phénotype triple négatif.
• - Fraction d'éjection du ventricule gauche ≥ 50%.
• Cohorte B uniquement :
• - Aucune ligne antérieure de chimiothérapie ou de thérapie systémique pour la maladie métastatique.
• - Radiothérapie pour la maladie métastatique autorisée sans période de lavage.
• - Chimiothérapie antérieure dans le cadre d'un traitement néo-adjuvant ou adjuvant autorisée si le traitement a été terminé ≥ 12 mois avant l'inclusion.
• - Espérance de vie ≥ 3 mois.
• - Patient avec métastases au foie documentées : transaminases ≤ 5 x LNS.

Critères de non inclusion :

• Cancer du sein de stade TNM T4d (cancer du sein inflammatoire).
• La/les lésions ne sont pas détectée(s) par la TEP/TDM au 18F-FDG.
• Contre-indications à la TEP/TDM au 18F-FDG et/ou à la TEP/TDM au 68Ga-FAPI-46.
• Sérologie VIH positive connue.
• Infection active.
• Maladie intercurrente non contrôlée.
• Toute toxicité non résolue, ≥ grade 2 selon NCI CTCAE, liée à un traitement anti-cancéreux antérieur, à l’exception de l'alopécie.
• Maladie auto-immune active ou antérieure documentée.
• Antécédents connus ou tout signe de pneumonie active non infectieuse.
• Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves à des anticorps chimériques ou humanisés ou à des protéines de fusion.
• Hypersensibilité ou allergie connue aux produits biopharmaceutiques produits par les cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation de l'atezolizumab.
• Tout vaccin vivant (atténué) dans les 30 jours précédant le début prévu du traitement de l'étude.
• Traitement par des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines précédant l'inclusion, ou pendant l'essai.
• Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 6 mois avant l’inclusion.
• Transplantation de cellules souches allogéniques ou d'organes solides.
• EBV actif connu.
• Carcinome de type lymphoépithéliome connu.
• Obstruction du flux urinaire.
• Patiente oligométastatique si elle nécessite un traitement locorégional.
• Utilisation concomitante d'autres médicaments expérimentaux.
• Patiente présentant une pathologie médicale ou psychiatrique, une addiction non contrôlée par un traitement ou qui, de l'avis de l'investigateur principal, peut interférer avec la réalisation de l'étude.
• Femme enceinte ou en cours d'allaitement.
• Cohorte A uniquement :
• - Présence de métastase à distance.
• - Mutation germinale connue de BRCA1 ou BRCA2.
• - Contre-indication au traitement par nab-paclitaxel, doxorubicine, cyclophosphamide, carboplatine ou allergie connue à l'une des substances testées ou à l'un des excipients.
• Cohorte B uniquement :
• - Contre-indication au traitement par nab-paclitaxel ou allergie connue à l'une des substances testées ou à l'un des excipients.
• - Atteinte métastatique lepto-méningée ou maladie connue du système nerveux central, à l'exception des métastases asymptomatiques du SNC traitées, à condition que tous les critères décrits dans le protocole soient remplis.
• - Antécédent de tumeur maligne (autre que le cancer du sein diagnostiqué) au cours des 5 dernières années, à l'exception des cancers localisés qui sont considérés comme guéris et qui présentent un faible risque de récidive.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de réponse histologique complète (Cohorte A) et taux de survie sans progression à 6 mois (Cohorte B).