Étude SMARTPLUS-106 : étude de phase 1-2, évaluant la sécurité et l’efficacité du Debio 1143 associé au nivolumab, chez des patients ayant une tumeur solide et dont la maladie a progressé pendant ou juste après un traitement anti-PD-1/PD-L1.

Résumé

Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquentes puisqu’elles représentent 90% des cancers humains. On distingue 2 types de tumeurs : les carcinomes qui sont issus de cellules épithéliales (peau, muqueuses, glandes) comme par exemple le cancer du sein, et les sarcomes, moins fréquents, sont issus de cellules des tissus conjonctifs (exemple : cancer de l’os). Le traitement des tumeurs solides dépend des caractéristiques de la tumeur (ex : localisation de la tumeur, de son type histologique, de son stade, de la présence ou non de métastase). Le Debio 1143 agit selon un double mode d’action : c’est d’une part un inhibiteur puissant des inhibiteurs des protéines de l’apoptose cellulaire, modulant l’activité du système immunitaire, et d’autre part, le Debio 1143 favorise la mort des cellules cancéreuses en imitant l’activité du second activateur naturel des caspases dérivé des mitochondries (SMAC). Le nivolumab est un anticorps monoclonal agissant sur le système immunitaire et induisant une inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses. Le nivolumab cible et bloque une protéine appelée PD-1 à la surface de certaines cellules du système de défense du corps (cellules immunitaires), appelées lymphocytes T. Le blocage de PD-1 active les lymphocytes T et permet de tuer les cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du Debio 1143, en association avec du nivolumab, chez des patients ayant une tumeur solide et dont la maladie a progressé pendant ou juste après un traitement anti-PD-1/PD-L1. L’étude se déroulera en 2 étapes : Lors de la 1ère étape (optimisation de dose), les patients recevront le Debio 1143 quotidiennement pendant 10 jours consécutifs toutes les 2 semaines, en association avec du nivolumab administré toutes les 2 semaines. Lors de la 2ème étape (étude d’efficacité), les patients recevront le Debio PO 1143 administré à la dose recommandée établie lors de la 1ère étape, en association avec le nivolumab administré conformément aux soins standards.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF3995
• EudraCT/ID-RCB : 2018-003546-16
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04122625

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A dose-optimization, exploratory phase Ib/II study to assess safety and efficacy of the second mitochondrial-derived activator of caspases (SMAC) mimetic debio 1143, when given in combination with the anti-PD-1 antibody nivolumab in patients with specific solid tumors who have progressed during or immediately after anti-PD-1/PD-L1 treatment.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1-2, non randomisée, séquentielle et multicentrique. L’étude comprend 2 phases : 1 - Phase 1 (optimisation de dose) : les patients reçoivent du Debio 1143 PO tous les jours de J1 à J10 puis de J15 à J24, répété toutes les 4 semaines selon un schéma d’escalade de dose, en association avec du nivolumab en IV administré à J1 et à J15, répété toutes les 4 semaines. 2 - Phase 2 (étude d’efficacité) : Les patients reçoivent le même traitement que dans la phase 1. Le Debio 1143 est administré à la dose recommandée, établie lors de la phase 1, associé à du nivolumab administré conformément aux pratiques standards. Des prélèvements sanguins pour l’étude de pharmacocinétique et pharmacodynamie sont à réaliser.

Objectif(s) principal(aux) : - Phase 1 : Evaluer la dose recommandée, la sécurité, la tolérance globale et le profil pharmacocinétique du Debio 1143 associé au nivolumab. - Phase 2 : Évaluer l’activité antitumorale du Debio 1143 associé au nivolumab.

Objectifs secondaires :

• Déterminer le profil pharmacocinétique du Debio 1143 associé au nivolumab.
• Evaluer l’activité anti tumorale de Debio 1143 associé au nivolumab.
• Déterminer la sécurité et la tolérance de la dose recommandée pour la phase 2 du Debio 1143.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Tumeur solide avancée/non résécable ou métastatique confirmée histologiquement et/ou par analyse cytologique pour l'une des indications suivantes : cancers bronchiques à petites cellules ; cancer des voies aérodigestives supérieures ; cancers gastro-intestinaux, y compris les cancers de l'œsophage, de l'estomac, du côlon ou du pancréato-biliaire avec instabilité micro satellitaire/déficience en réparation du mésappariement (MSI-H/MMRd) connue ou tout autre anomalie des récepteurs du domaine de la discoidine (DDR) connu, y compris DRH ; COE, cancer de l'endomètre, CPP ou cancer du col utérin résistants au platine*, avec mutations MSI-H / MMRd connues, héréditaires/somatiques des gènes BRCA1 et BRCA2 ou autres anomalies connues de l'ADN DDR (dont. HRD). *La résistance au platine est définie comme une rechute ou une maladie évolutive survenant dans un délai de 1 à 6 mois (180 jours) après une chimiothérapie contenant du platine.
• Échantillons de tumeurs archivés disponibles pour l'analyse de biomarqueurs, obtenus après un échec antérieur du traitement par PD-1/PD-L1 ou, si aucun échantillon de tumeur archivé n'est pas disponible, le patient doit être apte et disposé à subir une biopsie percutanée ou endoscopique sans risque majeur inacceptable avant de commencer le traitement à l’étude.
• Maladie mesurable (partie 2 uniquement) selon les critères RECIST v1.1 ou GCIC de la cohorte 4 (le cas échéant) et la maladie progressive documentée pendant ou après un traitement antérieur à base de PD-1/PD-L1.
• Atteinte connue du système nerveux central (SNC) et/ou méningée autorisée, si asymptomatique du point de vue clinique, et le traitement primaire du SNC est terminé au moins 4 semaines avant le début du traitement (tels qu'une RT du cerveau entier, la radiochirurgie stéréotaxique ou une résection chirurgicale complète), et sans prise de stéroïdes (y compris des doses effilées) pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement à l’étude.
• Au moins une ligne de chimiothérapie systémique standard dans un contexte de cancer avancé/non résécable (un traitement adjuvant / néoadjuvant standard est acceptable si la rechute est survenue dans les six mois suivant la fin du traitement).
• Progression ou rechute pendant ou après un traitement antérieur ciblant PD-1 ou PD-L1, administré seul ou en association avec un médicament standard/approuvé chimiothérapie, inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK), radiothérapie (RT) ou autres anticorps monoclonaux (AcM) dont on ne sait pas s’ils modulent/inhibent les points de contrôle immunitaires (IPC).
• Périodes de sevrage minimales depuis le traitement antérieur : 3 semaines pour la chimiothérapie, 4 semaines pour les anticorps monoclonaux (mAb) ou les vaccins vivants, 3 semaines pour la radiothérapie antérieure, 2 semaines pour les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK), l’hormonothérapie, tout autre traitement anticancéreux non spécifié, agent expérimental ou antécédent d’anticorps monoclonaux anti-PD-1 / PD-L1, 4 semaines pour toute intervention chirurgicale majeure, 2 semaines pour les médicaments immunosuppresseurs, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux et inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques/de substitution, qui ne doivent jamais dépasser 10 mg/j de prednisone, ou un corticostéroïde équivalent.
• Indice de performance ≥ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 10 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 LNS ; albumine sérique ≥ 30 g/L et transaminases ≤ 3 x LNS.
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS.
• Troponines (T ou I) basse (≤ LSN) ou créatine phosphokinase (CPK) ≤ 1,5 x LNS pendant le screening.
• Contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer dès l'entrée dans l'étude et jusqu'à 5 mois après le dernier jour du traitement à l'étude.
• Test de grossesse sérique négatif au screening.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Cirrhose du foie, stade B ou C de la classification de Child-Pugh
• Antécédents connus de sub-occlusion intestinale symptomatique.
• Antécédents connus de polyarthrite rhumatoïde active, maladie inflammatoire chronique de l'intestin, cholangite sclérosante primitive, hépatite auto-immune, lupus systémique érythémateux, sclérose en plaques ou toute autre maladie auto-immune en cours nécessitant un traitement systémique (à l'exclusion du vitiligo, du psoriasis cutané léger et de l'endocrinopathie auto-immune asymptomatique bien contrôlés par un traitement hormonal substitutif).
• Preuve d'une pneumonie active non infectieuse ou antécédents de pneumopathie interstitielle.
• Preuve ou suspicion clinique d'hémorragie active ou nécessité de transfusions de globules rouges dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l’étude.
• Antécédents d'une tumeur maligne autre que la tumeur primitive dans les 3 dernières années précédant la première dose du traitement à l’étude, excepté : cancer de la peau sans mélanome complètement réséqué, second carcinome épidermoïde de la tête et du cou, cancer de la vessie peu invasif complètement réséqué, ou cancer du sein invasif ≤ pT1N0.
• Antécédent d’angine de poitrine ou infarctus du myocarde non contrôlé ou symptomatique, dans les 12 derniers mois précédant la première dose du traitement à l’étude.
• Arythmies en cours nécessitant un traitement, y compris un intervalle QTc asymptomatique tel que corrigé par Fridericia > 480 msec.
• Chez les patients précédemment traités par chimiothérapie à l’anthracycline ou RT thoracique : fonction cardiaque insuffisante avec fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, mesurée par un échocardiogramme (ECG) ou une acquisition multigée (MUGA) selon les normes institutionnelles.
• Rayonnement thoracique ou cervico-facial > 30 Gy dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l’étude.
• Avoir reçu, au total, plus de 3 lignes de traitements systémiques antérieurs (y compris les schémas adjuvants ou néoadjuvants en cas de rechute dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l’étude).
• Traitement antérieur avec un anti-CTLA-4 ou anti-LAG3 en association avec un inhibiteur de checkpoint PD-1/PD-L1, sauf si un accord est obtenu avec le sponsor.
• Traitement préalable avec des agents imitateurs du deuxième activateur de la caspase dérivé des mitochondries (SMAC mimetics).
• Arrêt antérieur de PD-1/PD-L1 en raison d'une intolérance sévère liée au système immunitaire, non résolue après un traitement adéquat par des corticoïdes ou immunosuppresseurs.
• Nécessité d'un traitement concomitant avec tout médicament interdit (voir annexe B : médicaments interdits et mises en garde spéciales).
• Contre-indication connue à l'IRM et au scanner avec injection de produits de contraste.
• Toxicité en cours liée à l'administration antérieure de tout autre médicament expérimental et/ou traitement anticancéreux de grade > 1 (NCI-CTCAE v5.0) avant le début du traitement (à l'exception de l'alopécie de grade 2, de la neuropathie sensorielle stable ou de toute endocrinopathie correctement gérée par une hormonothérapie de remplacement).
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés chimiques ou biologiques similaire au Debio 1143, au nivolumab ou à leurs constituants.
• Consommation active modérée d'alcool, au moment du screening, plus de 100/140 grammes d'alcool par semaine pour les patients respectivement de sexe féminin et masculin.
• Patient réticent ou incapable de se conformer aux visites d'étude et d’évaluations.
• Incapacité à avaler un traitement.
• Antécédent d’infection, active ou latente par le VIH, le VHB ou le VHC.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Dose recommandée pour la phase 2.