Etude SPEARHEAD 1 : Etude de phase 2, évaluant l’efficacité des lymphocytes T génétiquement modifiés (ADP-A2M4), chez des patients ayant un sarcome synovial avancé ou un liposarcome myxoïde à cellules rondes.

Résumé

Le sarcome synovial est un type de cancer rare. Il affecte les tissus mous, qui relient, soutiennent et entourent les os et les organes du corps. Il peut s'agir de muscles, de graisse, de vaisseaux sanguins ou lymphatiques, de nerfs, de tendons et de la paroi des articulations. Le liposarcome correspond à une forme particulière de sarcome (tumeur maligne) touchant les tissus mous. Cette tumeur est caractérisée comme étant lipomateuse, c'est à dire une tumeur se développant au niveau des tissus graisseux. Les lymphocytes T sont utilisés pour le traitement des cancers dans le cadre de la thérapie cellulaire. En injectant des lymphocytes T, le système immunitaire sera stimulé et pourra retrouver ses fonctions de défense contre les cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude sera d’évaluer l’efficacité des lymphocytes T génétiquement modifiés (ADPA2M4) chez des patients ayant un sarcome synovial avancé ou un liposarcome myxoïde à cellules rondes. Après inclusion, tous les patients se verront prélever du sang pour recueillir les cellules nécessaires à la fabrication et au traitement du produit expérimental cellulaire ADP-A2M4. Une fois les cellules ADP-A2M4 disponibles dans le centre, les patients recevront une chimiothérapie avec du fludarabine 1 fois par jour pendant 4 jours et du cyclophosphamide 1 fois par jour pendant 3 jours, suivi de la perfusion de cellules ADP-A2M4. Les patients resteront hospitalisés en observation pendant au moins 10 jours après la perfusion de lymphocytes T. Les patients seront suivis par imagerie par résonnance magnétique (IRM) ou tomodensitométrie (TDM) lors des visites de sélection, d’inclusion, des semaines 4, 8, 12, 16 et 24, puis tous les 2 mois jusqu’à la progression confirmée de la maladie.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Entre 16 et 75 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4209
• EudraCT/ID-RCB : 2019-000589-39
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04044768

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Essai clinique en ouvert, à bras unique de phase II des lymphocytes T ADP-A2M4 SPEARTM chez des patients atteints de sarcome synovial avancé ou de liposarcome myxoïde/à cellules rondes (LSMCR) » (Étude SPEARHEAD 1)

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2 multicentrique. Après inclusion, tous les patients font l’objet d’une leucaphérèse visant à recueillir les cellules autologues nécessaires à la fabrication et au traitement du produit expérimental cellulaire ADP-A2M4. Une fois les cellules ADP-A2M4 disponibles dans le centre, les patients reçoivent une chimiothérapie lymphodéplétive avec du fludarabine 1 fois par jour pendant 4 jours (J-7 à J-4) et du cyclophosphamide 1 fois par jour pendant 3 jours (J-7 et J-5), suivie de la perfusion de cellules ADP-A2M4 à J1. Les patients restent hospitalisés en observation pendant au moins 10 jours après la perfusion de lymphocytes T. Le patient est suivi par IRM ou TDM lors des visites de sélection, d’inclusion, des semaines 4, 8, 12, 16 et 24, puis tous les 2 mois jusqu’à la progression confirmée de la maladie.

Objectif(s) principal(aux) : Évaluer l’efficacité des lymphocytes T autologues génétiquement modifiés (ADPA2M4) chez des patients ayant un sarcome synovial avancé ou un LSMCR.

Objectifs secondaires :

• Évaluer la sécurité et la tolérance des lymphocytes T autologues génétiquement modifiés (ADP-A2M4) chez des patients ayant un sarcome synovial avancé ou un LSMCR.
• Évaluer l’efficacité des lymphocytes T autologues génétiquement modifiés (ADPA2M4) chez des patients ayant un sarcome synovial avancé ou un LSMCR.
• Développer et valider une technique de diagnostic in vitro (DIV) pour le dépistage de l’expression de l’antigène tumoral afin d’obtenir une approbation réglementaire.
• Caractériser le profil pharmacocinétique (PK) cellulaire in vivo des lymphocytes ADP-A2M4.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 16 et < 75 ans.
• Sarcome synovial avancé (métastatique ou inopérable) ou liposarcome myxoïde/liposarcome myxoïde à cellules rondes confirmé par les données cytogénétiques.
• Pour le sarcome synovial : confirmation par la présence de translocation entre le gène SYT sur le chromosome X et les gènes SSX1, SSX2 ou SSX4 sur le chromosome 18.
• Pour le LSMCR : confirmation par la présence d’une translocation chromosomique réciproque t(12;16)(q13;p11) ou t(12; 22) (q13;q12).
• Sérotype positif au HLA-A 02..
• Expression de l’antigène MAGE-A4 de coloration ≥ 2+ dans plus de 30 % des cellules tumorales.
• Accès veineux adéquats et appropriés pour la leucaphérèse.
• Traitement antérieur à base d’anthracycline ou d’ifosfamide. Les patients intolérants à la fois à l’anthracycline et à l’ifosfamide doivent avoir reçu précédemment au moins un traitement systémique.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1.
• Fonction hématologique : polynucléaire neutrophiles ≥ 1,5 x 109/l (sans recours aux G-CSF) ; plaquettes ≥ 100 x 109/l (sans recours à une transfusion dans les 7 jours précédant la lymphodéplétion ou la leucaphérèse) ; hémoglobine ≥ 80 g/l (sans recours à une transfusion dans les 7 jours précédant la lymphodéplétion ou la leucaphérèse).
• Fonction de coagulation : INR ou TP ≤ 1,5 x LNS ; PTT ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction rénale : DFG ≥ 60 ml/min.
• Fonction hépatique : bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN (sauf si le patient présente un syndrome de Gilbert documenté avec la bilirubine conjuguée < 35 % de la bilirubine totale) ; transaminases ≤ 2,5 x LNS.
• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif et contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et pendant au moins 12 mois, ou 4 mois après que les cellules génétiquement modifiées ne soient plus présentes dans le sang.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Sérotype HLA-A*02:05 sur chaque allèle, les allèles HLA-A*02 avec la même séquence de protéines que le sérotype HLA-A*02:05 sur les domaines de liaison de l’antigène seront également exclus.
• Sérotype HLA-A*02:07 (et les allèles ayant la même séquence de protéines que le sérotype HLA-A*02:07 sur les domaines de liaison de l’antigène) ou les allèles nuls A*02 (désignés par le suffixe « N », par exemple, A*02:32N) tels que l’allèle unique HLA-A*02 (par exemple, un patient possédant des allèles HLA-A*02:04 et HLAA* 02:07 est éligible).
• Métastases symptomatiques du SNC. Les patients avec des antécédents de métastases au niveau du SNC doivent avoir reçu un traitement (radiochirurgie stéréotaxique [RCS], radiothérapie cérébrale ou chirurgie, par exemple) et être stabilisés sur le plan neurologique depuis au moins 1 mois, sans nécessiter de traitement anticonvulsivant, et être également en sevrage des corticoïdes 14 jours au moins avant la leucaphérèse et la lymphodéplétion. Une prophylaxie anticonvulsivante est autorisée. Les patients présentant des métastases asymptomatiques au niveau du SNC, sans oedème associé, variation, ou besoin de corticoïdes, ou de traitement anticonvulsivant sont éligibles.
• Antécédents de maladie auto-immune ou à médiation immunitaire. Les patients atteints d’hypothyroïdie, de diabète, d’insuffisance surrénalienne ou hypophysaire stabilisés et sous traitement de substitution sont éligibles. Les patients atteints de troubles tels que l’asthme, le psoriasis et la dermatite atopique contrôlés et ne nécessitant pas d’immunosuppression systémique sont également éligibles.
• Maladie leptoméningée, méningite carcinomateuse.
• Infection active ou en cours.
• Pneumopathie interstitielle (les patients présentant une pneumonie résultant des radiations ne sont pas exclus, cependant, ces patients ne doivent pas être dépendants d’apports en oxygène).
• Antécédents d’AVC ou d’hémorragie du système nerveux central ; accident ischémique transitoire (AIT) ou déficit neurologique ischémique réversible (RIND) au cours des 6 derniers mois.
• Insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ 3
• Arythmie cliniquement significative non contrôlée.
• Syndrome coronarien aigu (SCA) (angor ou MI) dans les 6 derniers mois.
• Syndrome congénital ou antécédents familiaux de syndrome du QT long.
• Hypertension actuellement non contrôlée malgré un traitement médical optimal.
• Tout cancer antérieur qui ne serait pas en rémission complète. Un carcinome basocellulaire ou épidermoïde résécable de la peau est acceptable. Les tumeurs antérieures réséquées chirurgicalement et ne montrant aucun signe de maladie sont acceptables.
• Traitement par chimiothérapie cytotoxique dans les 3 semaines précédant la leucaphérese et la lymphodéplétion.
• Traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase dans la semaine précédant la leucaphérese et la lymphodéplétion.
• Immunothérapie dans les 4 semaines précédant la leucaphérese et la lymphodéplétion.
• Vaccin anticancéreux dans les 8 semaines précédant la leucaphérese et la lymphodéplétion.
• Les patients ayant reçu une thérapie génique utilisant un vecteur intégratif doivent présenter des résultats de persistance inférieurs à la limite de quantification pour au moins 2 échantillons à au moins 2 mois d’intervalle.
• Corticoïdes ou thérapie immunosuppressive dans les 2 semaines précédant la leucaphérese et la lymphodéplétion (sauf corticoïdes topiques).
• Participation à une autre étude clinique interventionnelle dans les 4 semaines précédant la leucaphérese et la lymphodéplétion.
• Radiothérapie des lésions cibles 3 mois précédent la lymphodéplétion, sauf pour les radiations palliatives.
• Greffe de cellules souches hématopïétiques antérieure.
• Chirurgie lourde dans les 4 semaines précédant la lymphodéplétion. Les patients doivent être remis de toute toxicité en lien avec une opération chirurgicale.
• Toute toxicité d’un traitement anticancéreux antérieur doit être revenue à un niveau inférieur à 1 avant l’inclusion (à l’exception des toxicités qui ne sont pas cliniquement significatives comme l’alopécie ou le vitiligo, par exemple). Les patients présentant des toxicités de niveau 2 considérées comme stables ou irréversibles (par exemple, une neuropathie périphérique) peuvent être inclus.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à la fludarabine, la cyclophosphamide ou d’autres agents utilisés dans cette étude.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de réponse globale (TRG).