Etude STELLAR-002 : étude de phase 1b, multicentrique, avec augmentation de dose et expansion de cohorte, évaluant la sécurité d’emploi, la pharmacocinétique, l’activité antitumorale préliminaire et l’effet des biomarqueurs de XL092 administré seul et en association avec le nivolumab (doublet), l’association nivolumab + ipilimumab (triplet) et l’association nivolumab + relatlimab (triplet) chez des patients atteints de tumeurs solides avancées.

Résumé

XL092 est un nouvel inhibiteur puissant à petite molécule et à biodisponibilité orale de plusieurs récepteurs à tyrosine kinase (RTK), y compris le MET, le récepteur 2 du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGFR2), l’AXL et le MER (membres de la famille des TAM). L’inhibition de l’angiogenèse tumorale par le blocage de la voie de signalisation du VEGFR constitue une cible thérapeutique en vue de contrôler la croissance, l’invasion et les métastases du cancer. Les MET et AXL jouent des rôles importants dans la résistance au traitement anti-angiogénique. Les récepteurs de la famille TAM sont des régulateurs immunitaires négatifs et font l’objet d’une certaine attention pour l’immunothérapie anticancéreuse. L'objectif de l'étude est d'évaluer la sécurité et l'efficacité du XL092 association avec des agents immuno - oncologiques chez des patients atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques non résécables. L'étude se divisera en 2 phases : - une phase d’augmentation de dose qui visera à déterminer la dose recommandée et d’évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance, la pharmacocinétique, l’immunogénicité et la pharmacodynamique du XL092 en association avec les agents immunooncologiques nivolumab (doublet), nivolumab + ipilimumab (triplet) et nivolumab/ relatlimab (triplet) chez des patients atteints de cancers avancés. - une phase d’expansion qui visera à évaluer l’efficacité préliminaire du XL092 seul et dans des schémas thérapeutiques d’association dans des cohortes spécifiques à la tumeur, de déterminer la sécurité d’emploi des schémas thérapeutiques d’association, d’isoler la contribution des différents composants du traitement, le cas échéant, et d’évaluer de manière plus approfondie la PK plasmatique du XL092 administré une fois par jour par voie orale en monothérapie ou en traitement d’association chez des patients atteints de tumeurs solides. Les patients seront suivis 30 (+14) jours et environ 135 (± 14) jours après la date de la décision d’interruption du traitement à l’étude puis toutes les 12 semaines (± 14) jours jusqu’à ce que le patient meure, retire son consentement à ces contacts ou jusqu’à ce que le promoteur décide de cesser de recueillir ces données pour l’étude. Ces visites pourront être réalisées en personne ou par téléphone.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005284
• EudraCT/ID-RCB : 2021-004855-18
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05176483

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude d’augmentation de dose et d’expansion évaluant la sécurité d’emploi et l’efficacité du XL092 en association avec des agents immuno - oncologiques chez des patients atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques non résécables.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1b, multicentrique, avec augmentation de dose et expansion de cohorte, évaluant la sécurité d’emploi, la pharmacocinétique, l’activité antitumorale préliminaire et l’effet des biomarqueurs de XL092 administré seul et en association avec le nivolumab (doublet), l’association nivolumab + ipilimumab (triplet) et l’association nivolumab + relatlimab (triplet) chez des patients atteints de tumeurs solides avancées. L'étude se divise en 2 phases : 1- Phase d’augmentation de dose qui vise à déterminer la dose recommandée et d’évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance, la pharmacocinétique, l’immunogénicité et la pharmacodynamique du XL092 en association avec les agents immunooncologiques nivolumab (doublet), nivolumab + ipilimumab (triplet) et nivolumab/ relatlimab (triplet) chez des patients atteints de cancers avancés. 2 - Phase d’expansion qui vise à évaluer l’efficacité préliminaire du XL092 seul et dans des schémas thérapeutiques d’association dans des cohortes spécifiques à la tumeur, de déterminer la sécurité d’emploi des schémas thérapeutiques d’association, d’isoler la contribution des différents composants du traitement, le cas échéant, et d’évaluer de manière plus approfondie la PK plasmatique du XL092 administré une fois par jour par voie orale en monothérapie ou en traitement d’association chez des patients atteints de tumeurs solides. Les patients sont réparties dans différentes cohortes en fonction du type de tumeur : Cohorte 1 : carcinome des cellules rénales à cellules claires (1L) Cohorte 2 : carcinome des cellules rénales à cellules claires (2L) Cohorte 3 : cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (post 1 NHT) Cohorte 4 : carcinome urothélial (naïf d’inhibiteur de point de contrôle immunitaire) Cohorte 5 : carcinome urothélial (Inhibiteur de point de contrôle immunitaire antérieur) Cohorte 6 : carcinome des cellules rénales non à cellules claires (1L) Cohorte 7 : carcinome hépatocellulaire (1L) Cohorte 8 : cancer du poumon non à petites cellules (PD-L1 faible score de proportion tumorale [1-49 %], 1L) Cohorte 9 : cancer du poumon non à petites cellules (2L+) Cohorte 10 : cancer colorectal (stable aux microsatellites 2L+) Cohorte 11 : carcinome épidermoïde de la tête et du cou (naïf d’inhibiteur de point de contrôle immunitaire) Les patients sont suivis 30 (+14) jours et environ 135 (± 14) jours après la date de la décision d’interruption du traitement à l’étude puis toutes les 12 semaines (± 14) jours jusqu’à ce que le patient meure, retire son consentement à ces contacts ou jusqu’à ce que le promoteur décide de cesser de recueillir ces données pour l’étude. Ces visites peuvent être réalisées en personne ou par téléphone.

Objectif(s) principal(aux) : Phase d'augmentation de dose : déterminer la dose recommandée et d’évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance, la pharmacocinétique, l’immunogénicité et la pharmacodynamique du XL092 seul ou en association. Phase d’expansion : Evaluer l’efficacité préliminaire du XL092 seul ou en association.

Objectifs secondaires :

• Evaluer le taux de réponse objective et la durée de réponse selon l’évaluation de l’investigateur d’après les critères RECIST v1.1.
• Evaluer la survie sans progression telle qu’évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST 1.1.
• Evaluer la concentration sérique et plasmatique des traitements à l’étude (XL092, nivolumab, ipilimumab et relatlimab) à différents moments.
• Evaluer la corrélation mesurée entre la pharmacocinétique du XL092 et les biomarqueurs sélectionnés en ce qui concerne les résultats préliminaires de sécurité d’emploi et d’efficacité.
• Evaluer le nombre et le pourcentage de patients qui développent une réponse des anticorps antimédicament (AAM) au nivolumab, à l’ipilimumab ou au relatlimab.
• Evaluer la durée de réponse d’après l’évaluation de l’investigateur selon les critères RECIST 1.1.
• Evaluer la survie sans progression pour les patients atteints d’une maladie mesurable telle qu’évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST 1.1.
• Evaluer la durée de réponse d’après l’évaluation de l’investigateur selon les critères RECIST 1.1.
• Evaluer la survie sans progression pour les patients atteints d’une maladie mesurable telle qu’évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST 1.1

Critères d’inclusion :

• Tumeur cytologiquement ou histologiquement confirmée, non résécable, localement avancée ou métastatique.
• Pour toutes les cohortes d’expansion excepté la cohorte 3 : maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 selon ce qui est déterminé par l’investigateur.
• Pour les cohortes d’expansion uniquement : Tissu tumoral archivé, si disponible, ou tissu tumoral frais s’il peut être obtenu en toute sécurité.
• Récupération à CTCEA v5 en conditions basales ou ≤ grade 1 des EI liés à tout traitement antérieur.
• Age ≥ 18 ans.
• Indice de performance de Karnofsky ≥ 70 %.
• Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L.
• Rapport normalisé international (RNI) ≤ 1,5 et temps de céphaline activée (TCA) ≤ 1,2 x LNS.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS et transaminases ≤ 3,0 x LNS.
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS et clairance de la créatinine ≥ 40 ml/min.
• Pour les patients non atteints de CCR et non atteints de CU : rapport protéine urinaire sur créatinine (RPCU) ≤ 1 mg/mg ou protéine urinaire sur 24 heures < 1 g.
• Pour les patients atteints de CCR : créatinine ≤ 1,5 mg/mg ou protéine urinaire sur 24 heures < 1,5 g. Pour les patients atteints de CU : créatinine ≤ 2,0 mg/mg ou protéine urinaire sur 24 heures < 2 g.
• Cohortes non CHC : test négatif de l’antigène de surface de l’hépatite B.
• Test de détection des anticorps du virus de l’hépatite C (VHC) négatif ou test de détection des anticorps du VHC positif suivi d’un test d’ARN du VHC négatif et absence de traitement anti-VHC en cours.
• Cohortes CHC (cohorte 7) : les patients atteints d'une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) doivent suivre un traitement antiviral standard et avoir un ADN du VHB < 500 UI/mL.
• Consentement éclairé signé.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Patient disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude.
• Affiliation à un régime de sécurité sociale.

Critères de non inclusion :

• Traitement antérieur par XL092, nivolumab, ipilimumab ou relatlimab.
• Pour toutes les cohortes d’augmentation de dose et la cohorte 2 (CCRCc 2L), la cohorte 3 (CPRCm), 4 et 5 (CU), la cohorte 9 (CPNPC 2L+) et la cohorte 10 (CCR 2L+) : Inhibiteur de kinases de petite taille de n’importe quel type dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l’étude.
• Pour la cohorte 3 (CPRCm) : Réception d’abiratérone dans la semaine, de cyprotérone dans les 10 jours ou de flutamide, de nilutamide, de bicalutamide, d’enzalutamide ou d’autres inhibiteurs des récepteurs des androgènes dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l’étude.
• Pour toutes les cohortes d’augmentation de dose et la cohorte 2 (CCRCc 2L), la cohorte 3 (CPRCm), 4 et 5 (CU), la cohorte 9 (CPNPC 2L+) et la cohorte 10 (CCR 2L+) : Anticorps anticancéreux de tout type ou d'une chimiothérapie systémique dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l’étude.
• Tout médicament complémentaire pour traiter la maladie à l’étude dans les 2 semaines avant la première dose du traitement à l’étude.
• Radiothérapie antérieure pour métastase osseuse dans les 2 semaines, pour d’autres sites tumoraux dans les 4 semaines, et traitement antérieur par radium-223 dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l’étude, sauf indication contraire.
• Métastases cérébrales ou une maladie péridurale crânienne sauf si elle(s) a(ont) été adéquatement traitée(s) par une radiothérapie ou chirurgicalement réséquée(s) (y compris une radiochirurgie) et est(sont) restée(s) stable(s) pendant au moins 4 semaines précédant la première dose du traitement à l’étude.
• Anticoagulation concomitante avec des anticoagulants par voie orale et inhibiteurs de plaquettes.
• Administration d’un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant l’inclusion.
• Maladie intercurrente ou récente non contrôlée significative.
• Embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde ou événements thromboemboliques artériels veineux ou hors-AVC/AIT cliniquement significatifs dans les 6 mois précédant la première dose.
• Troubles gastro-intestinaux, y compris ceux liés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule.
• Hématurie cliniquement significative, une hématémèse ou une hémoptysie de > 0,5 cuillerée à thé (2,5 ml) de sang rouge ou autres antécédents de saignement significatif dans les 12 semaines précédant la première dose.
• Lésion(s) pulmonaire(s) cavitante(s) ou manifestation de maladie endobronchique connue.
• Lésions envahissant un vaisseau sanguin majeur.
• Autres troubles cliniquement significatifs.
• Chirurgie majeure dans les 8 semaines précédant la première dose.
• Intervalle QT corrigé calculé par la formule Fridericia > 450 ms pour les hommes ou > 470 ms pour les femmes selon un électrocardiogramme dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l’étude.
• Insuffisance surrénalienne mal traitée.
• Antécédents de maladie psychiatrique susceptible d’interférer avec la capacité de se conformer aux exigences du protocole ou de donner un consentement éclairé.
• Femmes enceintes ou allaitant.
• Incapacité à avaler la formulation du traitement à l’étude.
• Allergie connue ou hypersensibilité au produit à l’étude ou à l’un de ces excipients.
• Toute autre tumeur maligne active dans les deux ans précédant la première dose du traitement à l’étude.
• Pour la cohorte 2 (CCRcc, 2L) : Réception d'une trithérapie antérieure comprenant un VEGFR-TKI, un Acm ciblant PD1 et un Acm CTLA-4.
• Pour la Cohorte 3 (CPRCm) : Réception d'une chimiothérapie à base de taxane pour le CPCRm.
• Pour la cohorte 4 (CU, naïf d’IPCI) : Patients qui ont eu une récidive dans les 6 mois suivant la fin du traitement adjuvant anti-PD-(L)1.
• Pour la Cohorte 6 (CCRncc, 1L) : Patients présentant un chromophobe, un carcinome médullaire rénal ou un CCRncc pur du canal collecteur.
• Pour la cohorte 7 (CHC) :
• Encéphalopathie hépatique (HE) documentée dans les 6 mois précédant la randomisation.
• Ascite cliniquement significative dans les 6 mois précédant la randomisation.
• Les patients ayant reçu un traitement anticancéreux local, y compris une chirurgie, une IPE, une RFA, une MWA, une chimioembolisation transartérielle ou une radioembolisation transartérielle dans les 28 jours précédant la randomisation.
• Patients présentant un carcinome fibrolamellaire, un CHC sarcomatoïde ou un cholangiocarcinome hépatocellulaire mixte connu.
• Pour la cohorte 10 (CRC, 2L+) : Réception d'un traitement antérieur par régorafénib et/ou TAS-102.
• Pour la cohorte 11 (HNSCC) : Site de la tumeur primaire dans la région nasopharyngée.
• Pour les cohortes 1 (CCRcc, 1L), 2 (CCRcc, 2L), 4, 5 (CU), 7 (CHC), 8 (CPNPC 1L PDL1), 9 (CPNPC, 2L+), 10 (CCR, MSS, 2L+) et 11 (HNSCC) : Troponine T (TnT) ou I (TnI) > 2 × LSN institutionnelle.
• Autres conditions qui, de l'avis de l'investigateur ou du promoteur, compromettraient la sécurité du patient et sa capacité à terminer l'étude.
• Patient sous protection juridique ou privé de liberté.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Phase d'augmentation de dose : Incidence et sévérité des événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves (EIG) comprenant les événements indésirables à médiation immunitaire. Phase d’expansion : taux de réponse objective (cohorte 3 : durée de la survie sans progression ; cohorte 10 : taux de survie sans progression à 6 mois.