Etude STP938-101 : étude de phase 1/2 evaluant l’innocuité et la tolérance, la dose recommandé et l’activité clinique préliminaire de STP938 chez des patients atteints de lymphomes à cellules B et à cellules T R/R. 

Résumé

Les lymphomes sont des types de cancers qui touchent les lymphocytes, qui sont des cellules du système immunitaire. Il existe deux principaux types de lymphocytes : les cellules B et les cellules T. Les chercheurs ont découvert que l'enzyme cytidine triphosphate synthase 1 (CTPS1) pourrait être une cible importante pour traiter certains cancers. Cette découverte repose sur des études menées sur des personnes ayant un déficit héréditaire en CTPS1. Ces études ont montré que bloquer cette enzyme pourrait arrêter la croissance et tuer des cellules cancéreuses. STP938 est un nouveau médicament qui cible spécifiquement l’enzyme CTPS1, et en bloquant cet enzyme, aide à réguler et à contrôler les cellules immunitaires T et B. STP938 pourrait offrir une nouvelle option de traitement pour les patients, en ciblant de manière précise les cellules cancéreuses sans affecter les cellules saines.<p><br></p> L’objectif de cette étude est d’évaluer la tolérance et l’efficacité de STP938 chez des patients ayant de lymphomes à cellules B et à cellules T.<p><br></p> Les patients recevront STP938 par voie orale 2 fois par jour tous les 28 ou 21 jours. Tous les patients reçoivent une dose au Jour 1 du cycle 1 et continue le traitement 2 fois par jour au Jour 2 du cycle 1 pour la durée restante de participation à l’étude. Si pas de toxicité liée à la dose, les patients reçoivent la dose supérieure. En cas de toxicité, d’autres patients seront inclus et recevront la même dose. En cas de continuité de toxicité, les patients ne recevront pas la dose supérieure. Après avoir approuvé la dose, plus de patients seront recruté et recevront STP938 au J1 de cycle 1 puis 2 fois par jour au J2. Si intolérance à la dose initiale, la dose STP938 diminue jusqu’à l’identification de la dose tolérée. Après avoir identifié la dose recommandée, plus de patients (environ 150 patients) reçoivent STP938 pour la deuxième partie de l’étude (extension de la dose). Les patients recevront 2 traitements par jour, avec la dose initiale de STP938 à 50% de la dose recommandée, 2 fois par jour par voie orale.&nbsp;

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005215
• Liens d'intérêt : https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05463263

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Première étude chez l’Homme (First-in-Human), en ouvert, de phase 1/2, évaluant l’innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique et l’efficacité préliminaire de STP938, un inhibiteur du CTPS1, chez des patients adultes atteints de lymphomes à cellules B et à cellules T récidivants ou réfractaires.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude en ouvert, de phase 1/2 et multicentrique.<p><br></p> Pour la première partie de l’étude (augmentation de la dose), environ 39 patients sont inclus. Les 3 première patients (3 première cohortes) reçoivent STP938 par voie orale 2 fois par jour selon des cycles de traitement nominaux de 28 jours ou 21 jours. Tous les patients reçoivent une dose unique au Jour 1 du Cycle 1 et débuteront une posologie d’une dose, 2 fois par jour, au Jour 2 du cycle 1 pour la durée restante de participation à l’étude. Si pas de toxicité dose-limitant (TDL), les patients reçoivent la dose supérieure. En cas de TDL chez 1 de 3 patients, 3 autres patients (3 cohortes) est inclus et reçoivent la même dose. En cas de 2 TDL, les patients ne reçoivent pas la dose supérieure. Après avoir approuvé la dose, plus de patients est recruté et reçoivent STP938 en monothérapie au J1 de cure 1 puis 2 fois par jour au J2. Si intolérance à la dose initiale, la dose STP938 diminue jusqu’à l’identification de la dose tolérée. Après avoir identifié la dose recommandée de phase 2 (DRP2), environ 150 patients reçoivent STP938 pour la deuxième partie de l’étude (extension de la dose). Les patients reçoivent 2 traitements par jour, avec la dose initiale de STP938 à 50% de la DRP2, 2 fois par jour par voie orale.&nbsp;<p><br></p> Les patients sont suivis à 1 à 28 jours précédant de traitement, à J1, J8, J15 et J22 de cure 1, à J1 et J15 de cure 2 et 3, à J1 de cure 4 et 3 à 7 jours suivant l’administration de la dernière dose et environ 30 jours après le dernier suivi. Le bilan de suivi comprend notamment analyse des signes vitaux, évaluation des évènement indésirable, analyse des paramètres de biochimie sérique et bilan hématologique. Ils sont également suivis avant le début de traitement et au J1 de chaque cure pour évaluation des examen clinique, ECOG, ECG, analyse d’urine, profil PK/PD, analyse des biomarqueurs exploratoires du sang et prélèvement tumoraux et ponction ou biopsie de moelle osseuse.

Objectif(s) principal(aux) : Phase I: Évaluer l’innocuité et la tolérance de STP938 en monothérapie Phase I: Déterminer la dose recommandée de phase 2 (DRP2) de STP938 Phase II: Évaluer le TRG et le DdR à l’aide des critères de réponse standard selon la classification des lymphomes de Lugano au sein de cohortes prédéfinies (LF, LDGCB, LZM, LCM, LPCT et LCCT)

Objectifs secondaires :

• Phase I: Évaluer les paramètres pharmacocinétiques (PK) de STP938, y compris les effets de la prise de nourriture sur l’absorption du médicament
• Phase I: Évaluer l’activité clinique préliminaire de STP938 en monothérapie
• Phase I: ASC (aire sous la courbe de la concentration d’un agent en fonction du temps), Cmax ( concentration plasmatique maximale) et Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale)
• Phase I: Taux de réponse objectif (TRO), meilleure réponse globale, délai de réponse tumorale (TTR), délai de réponse (DdR) et survie sans progression (SSP)
• Phase II: Évaluer l’innocuité et la tolérance de STP938 en monothérapie
• Phase II: Évaluer en outre l’activité clinique préliminaire de STP938 dans chaque cohorte prédéfinie (lymphome folliculaire, lymphome diffus à grandes cellules B, lymphome de la zone marginale, lymphome à cellules du manteau, lymphome à cellules T périphérique et lymphome cutané à cellules T)
• Objectifs exploratoires:
• Phase I: Evaluer l’atteinte de la cible par STP938, les caractéristiques moléculaires liées à la réponse au traitement et à la perte de réponse au traitement chez les patients traités par STP938 et les métabolites de STP938
• Phase II: Évaluer les paramètres PK de STP938, l’atteinte de la cible par STP938 et les caractéristiques moléculaires liées à la réponse au traitement et à la perte de réponse au traitement chez les patients traités par STP938

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans
• Patients ayant un lymphome à cellules B et/ou à cellules T récidivant ou réfractaire
• Patients ayant une maladie réfractaire documentée ou une maladie récidive
• Ayant un lymphome indolent
• Ayant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) depuis > 6 mois
• statut de performance selon l’Eastern Cooperative Oncology Group (EOCG) ≤ 1 et une espérance de vie > 3 mois
• Ayant une maladie mesurable
• Ayant une fonction organique suffisante
• Ayant une fonction médullaire suffisante
• Toutes les toxicités dues à des traitements ou des procédures anticancéreuses antérieures doivent être repassées ≤ grade 1
• Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer et les patients de sexe masculin
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Patients présentant une méningite carcinomateuse ou une atteinte du SNC due au lymphome
• Patients présentant une tumeur maligne active dans les deux ans suivant l’inclusion dans l’étude
• Patients présentant des antécédents de radiothérapie ou de résection chirurgicale
• Patients ayant reçu tout traitement anticancéreux systémique, thérapie ciblée par anticorps monoclonaux ou tout autre traitement par agent expérimental dans les 4 semaines précédant l’inclusion dans l’étude
• Patients ayant reçu une corticothérapie générale
• Patients présentant un syndrome de malabsorption du médicament
• Patients ne s’étant pas rétablis d’une chirurgie majeure (moin de 4 semaines post-chirurgie)
• Patients présentant une maladie intercurrente non contrôlée
• Patients immunodéprimés
• Présence d'une hépatite B active ou chronique
• Patients ayant reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant l’inclusion
• Patients présentant un intervalle QT corrigé > 470 msec
• Patients ayant reçu un vaccin contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère ≤ 3 semaines d'inclusion
• Patients présentant une hypersensibilité à médicament à l'étude
• Femme enceinte et/ou allaitante

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Incidence des toxicités dose-limitante (TDL), événements indésirables graves (EIG), événements indésirables apparaissant au cours du traitement (EIAT), EIAT entraînant le décès du patient, EIAT entraînant des ajustements de la dose ou un arrêt du traitement ; des variations cliniquement significatives des valeurs d’analyses biologiques relatives à l’innocuité du médicament, des signes vitaux et des ECG depuis le début de l’étude.