Etude SYMPHONY : étude de phase ​1-2​, évaluant les mécanismes de résistance acquis, chez des patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules avec mutation de l'EGFR.

Résumé

Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) est de loin la principale cause de mortalité liée au cancer dans le monde. Les cellules cancéreuses possèdent des modifications particulières qui permettent de les différencier des cellules normales. Des traitements ciblés contre les gènes mutés dans les cellules cancéreuses ont émergé pour améliorer l’issue du CPNPC avancé. On retrouve ainsi les mutations du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).<p><br></p>L'objectif de l'étude est d'évaluer l'innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique (PK), la pharmacodynamique (PD) et l'activité anticancéreuse du BLU-945, en monothérapie ou en association avec l'osimertinib.<p><br></p>Les patients seront divisés en plusieurs groupes en fonction des profils de mutation et recevront du BLU-945, en monothérapie ou en association avec l'osimertinib.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004723
• EudraCT/ID-RCB : 2020-005822-27
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04862780

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase I/II ciblant les mécanismes de résistance acquis chez des patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules avec mutation de l'EGFR.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une première étude chez l'homme, de phase 1/2. L'étude comprend une phase 1 initiale visant à déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et/ou la dose recommandée de phase 2 (DMP2) de BLU-945 (PO) en monothérapie, ainsi qu'une phase supplémentaire d'escalade de dose visant à déterminer la DMP2 de BLU-945 en association avec l'osimertinib (PO). Les groupes d'expansion de phase 2 de monothérapie au BLU-945 seront constitués de patients atteints de tumeurs présentant des profils de mutation spécifiques : 1- Groupe 1 : mutation EGFR T790M et C797S. 2- Groupe 2 : EGFR T790M mais pas C797S. 3- Groupe 3 : EGFR C797S mais pas T790M. L'expansion de phase 2 du BLU-945 avec osimertinib (groupe 4) comprendra environ 24 patients évaluables, avec au moins 12 emplacements réservés aux patients porteurs d'une mutation EGFR T790M et C797S.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer l'innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique (PK), la pharmacodynamique (PD) et l'activité anticancéreuse du BLU-945, en monothérapie ou en association avec l'osimertinib.

Objectifs secondaires :

• Déterminer la dose maximale tolérée de BLU-945 en monothérapie et en association avec l'osimertinib.
• Evaluer le taux et la gravité des effets indésirables du BLU-945 en monothérapie et en association avec l'osimertinib.
• Déterminer la dose recommandée de phase 2 de BLU-945 en monothérapie et en association avec l'osimertinib.
• Evaluer le taux de réponse globale (ORR) du BLU-945 en monothérapie et en association avec l'osimertinib.
• Déterminer Cmax, Tmax, Tlast, AUC (0-24), Ctrough, Vz/F, T1/2 et CL/F.
• Evaluer la durée de réponse du BLU-945 en monothérapie et en association avec l'osimertinib.
• Evaluer le taux d'accumulation.
• Evaluer la modulation induite par le traitement des biomarqueurs de la voie EGFR.
• Evaluer le taux de contrôle de la maladie et le taux de bénéfice du BLU-945 en monothérapie et en association avec l'osimertinib.
• Evaluer la survie sans progression et la survie globale du BLU-945 en monothérapie et en association avec l'osimertinib.
• Evaluer le taux de réponse globale et la durée de réponse du système nerveux central du BLU-945 en monothérapie et en association avec l'osimertinib.
• Evaluer le taux de progression du BLU-945 en monothérapie et en association avec l'osimertinib sur le système nerveux central.
• Evaluer le QTc.

Critères d’inclusion :

• Age > 18 ans.
• Consentement éclairé signé.
• CPNPC métastatique confirmé pathologiquement et définitivement diagnostiqué, porteur d'une mutation activatrice de l'EGFR.
• Avoir déjà reçu au moins 1 TKI ciblant l'EGFR avec une activité contre la mutation T790M, comme l'osimertinib.
• Profil de mutation tumorale déterminé localement via une méthodologie de test approuvée par le promoteur, en utilisant du tissu tumoral et/ou de l'ADNtc dans le plasma.
• Échantillon de tumeur avant traitement soumis à une analyse centrale.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Groupes d'expansion de phase 2 : le patient présente au moins une lésion cible mesurable évaluable selon RECIST 1.1 telle qu'évaluée par l'investigateur.
• Fonction hématologique : hémoglobine > 8 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 10^9/L, plaquettes ≥ 75 x 10^9/L.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS et transaminases ≤ 3 x LNS.
• Fonction rénale : Clairance de la créatinine estimée (formule de Cockroft-Gault) ou mesurée ≥ 40 mL/min.
• Rapport international normalisé (INR) < 2,3 et PTT < 6 s.

Critères de non inclusion :

• Tumeur présentant d'autres altérations driver connues.
• CBNPC avec histologie à cellules mixtes ou tumeur avec transformation histologique.
• TKI ciblant l’EGFR dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l’étude.
• Toute immunothérapie ou autre traitement par anticorps dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Tout autre traitement anticancéreux systémique dans les 14 jours ou 5 demi-vies précédant la première dose du médicament à l'étude, selon la durée la plus courte, mais avec un minimum de 7 jours dans tous les cas.
• Radiothérapie sur un grand champ ou incluant un organe vital dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Métastases du SNC ou compression de la moelle épinière associées à des symptômes neurologiques progressifs ou nécessitant des doses croissantes de corticostéroïdes pour contrôler la maladie du SNC.
• Hémorragie intracrânienne connue et/ou diathèse hémorragique.
• Maladie pulmonaire interstitielle (MPI) cliniquement active et en cours.
• Toute toxicité non résolue résultant d'un traitement antérieur, supérieure au grade 1 des critères de terminologie commune pour les événements indésirables (CTCAE) ou qui n'a pas été résolue au niveau de référence au moment du début de l'étude.
• Intervalle QT moyen au repos corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) > 450 msec, antécédents de syndrome du QT prolongé ou de torsades de pointes, ou antécédents familiaux de syndrome du QT prolongé.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative et non contrôlée.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire qui a été diagnostiquée ou a nécessité un traitement dans les 2 ans précédant le début du traitement de l'étude.
• Infection active non contrôlée.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l’étude.
• Traitement avec un médicament interdit ou un remède à base de plantes médicinales qui ne peut être interrompu au moins 2 semaines avant le début de l'administration du médicament à l'étude.
• Augmentation de la dose (parties 1A et 1B) Facteurs de croissance des neutrophiles ou des plaquettes dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l’étude.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Analyse des données de pharmacocinétique, de sécurité et d’efficacité (taux de toxicité limitant la dose, Taux de réponse globale et dose recommandée de phase 2).