Étude SYNERGY : étude de phase 1-2, randomisée évaluant l'efficacité et la sécurité d'une chimiothérapie à base de paclitaxel et de carboplatine, en association avec une immunothérapie (durvalumab [anti-PD-L1] +/- oléclumab [anti-CD73]), chez des patientes ayant un cancer du sein triple négatif (CSTN) localisé, inopérable ou métastatique, non préalablement traités.

Résumé

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Il représente plus du tiers de l'ensemble des nouveaux cas de cancer chez la femme. Un cancer du sein résulte d'un dérèglement de certaines cellules qui se multiplient et forment le plus souvent une masse appelée tumeur. Il en existe différents types qui n’évoluent pas de la même manière. Les cellules cancéreuses peuvent rester dans le sein ou se propager dans d’autres organes : on parle alors de métastases. De nombreuses cellules du cancer du sein ont des récepteurs d’œstrogènes ou de progestérone. Elles peuvent aussi avoir des récepteurs pour une protéine appelée HER2, ou ErbB2. Le cancer du sein triple négatif est formé de cellules qui n’ont aucun de ces récepteurs. Au vu de l’absence de ces récepteurs, on considère que le cancer du sein triple négatif est un type distinct de cancer du sein avec ses propres options de traitement. Il représente 15 à 20 % des cancers du sein nouvellement diagnostiqués. La chimiothérapie (appelée aussi chimio) est un traitement du cancer qui repose sur l’utilisation de médicaments. Elle vise à éliminer les cellules cancéreuses quel que soit l’endroit où elles se trouvent dans le corps y compris celles qui n’ont pas été repérées par les examens d'imagerie. La chimiothérapie par voie générale agit soit en les détruisant directement, soit en les empêchant de se multiplier. On parle aussi de traitement systémique. Le carboplatine est une molécule qui se fixe à l’ADN et empêche sa réplication, ce qui conduit à la mort cellulaire des cellules cancéreuses. Le paclitaxel empêche la prolifération des cellules cancéreuses. L’oléclumab est un anticorps monoclonal qui se lie sélectivement à des protéines des cellules cancéreuses ce qui rétablit également la réponse antitumorale du système immunitaire. Le durvalumab est un anticorps monoclonal qui se lie à une protéine des cellules cancéreuses et les empêche ainsi d’échapper au système immunitaire. L’objectif de cette étude est d’évaluer l'efficacité et la sécurité d'une chimiothérapie à base de paclitaxel et de carboplatine en association avec une immunothérapie (durvalumab [anti-PD-L1] +/- oléclumab [anti-CD73]) chez des patientes ayant un cancer du sein triple négatif (CSTN) localisé, inopérable ou métastatique, non préalablement traités. L’étude comportera 2 phases. Lors de la 1ère phase, les patientes recevront du paclitaxel et du carboplatine en association avec du durvalumab et de l’oléclumab. L’oléclumab sera administré à différentes doses afin de déterminer la dose la mieux adaptée pour la 2ème phase. Lors de la 2ème phase, les patientes seront réparties de manière aléatoire en 2 groupes : Les patientes du 1er groupe recevront la chimiothérapie (paclitaxel et carboplatine) en association avec le durvalumab et l’oléclumab. L’oléclumab sera administré à la dose la mieux adaptée, établie lors de la 1ère phase. Les patientes du 2ème groupe recevront le même traitement que le 1er groupe mais sans oléclumab. Tous les traitements seront administrés en IV.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4090
• EudraCT/ID-RCB : 2017-004651-23
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03616886

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A phase I/II study of paclitaxel plus carboplatin and durvalumab (MEDI4736) with or without oleclumab (MEDI9447) for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1-2, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude comporte 2 phases. Phase 1 : les patientes reçoivent du paclitaxel et du carboplatine en association avec du durvalumab et de l’oléclumab. Phase 2 : les patientes sont randomisées en 2 bras : - Bras A (expérimental) : Les patientes reçoivent la chimiothérapie par paclitaxel et carboplatine, associée au durvalumab et à l’oléclumab. L’oléclumab est administré à la dose recommandée établie lors de la phase 1. - Bras B (comparateur actif) : Les patientes reçoivent le même traitement que le bras A mais sans oléclumab. Tous les traitements sont administrés en IV.

Objectif(s) principal(aux) : Phase 1 : évaluer la fréquence, la durée et la sévérité des événements indésirables. Phase 2 : comparer le bénéfice clinique dans les 2 bras de traitement.

Objectifs secondaires :

• Phase 1 : évaluer la dose d'oléclumab recommandée pour la phase 2.
• PHASE 2 :
• Comparer le taux réponse globale et la durée de réponse dans les 2 bras de traitement.
• Evaluer la survie sans progression.
• Evaluer la survie globale.
• Evaluer la fréquence, la durée et la sévérité des événements indésirables (CTCAE 5.0.).
• Evaluer les bénéfices en termes d’efficacité clinique et de survie du traitement du bras A.

Critères d’inclusion :

• Femme d’âge ≥ 18 ans.
• Au moins une maladie mesurable basée sur RECIST v1.1. Les lésions tumorales dans une zone précédemment irradiée sont considérées comme mesurables, si une progression a été démontrée dans de telles lésions.
• CSTN en rechute locale, récurrent ou métastatique confirmé histologiquement chez des patientes qui n'ont pas été préalablement traités par un traitement systémique et qui ne peuvent pas être traités à des fins curatives. Les patientes nouvellement diagnostiquées avec une maladie métastatique de novo sont éligibles.
• Statut négatif des récepteurs des œstrogènes (ER) et des récepteurs de la progestérone (PR) (< 1% de cellules colorantes positives dans la tumeur invasive) déterminé localement en utilisant l'IHC selon les critères ASCO / CAP58.
• Statut négatif du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) (coloration IHC négative [score 0 ou 1] ou hybridation in situ par fluorescence négative [FISH] sur la base des directives et recommandations ASCO / CAP de 2013) et déterminée localement. Remarque : les patientes initialement diagnostiquées avec un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs et / ou HER2 positifs sont éligibles si la biopsie tumorale obtenue à partir d'une récidive locale ou d'un site de métastase distant confirme la maladie CSTN.
• Évaluation confirmée de la tumeur PD-L1 et CD73 IHC telle que documentée par des tests centraux d'un échantillon de tissu tumoral représentatif à des fins de stratification (uniquement pour la phase II).
• Echantillons disponibles de tissus récidivants / métastatiques (au moins 1 tissu tumoral FFPE [Formalin-Fixed paraffin-embedded] et 1 noyau congelé en priorité, si possible 2 noyaux de tissu tumoral frais supplémentaires doivent également être collectés), y compris ceux des résections, du noyau- biopsies à l'aiguille ou biopsies excisionnelles, incisionnelles, à l'emporte-pièce ou à forceps. L'aspiration à l'aiguille fine (FNA) (définie comme les échantillons qui ne préservent pas l'architecture tissulaire et ne produisent pas de suspension cellulaire et / ou de frottis), le brossage et les culots cellulaires des échantillons de cytologie ne sont pas acceptables. Si la patiente vient de réaliser une biopsie de lésion métastatique, la patiente n'est éligible que si un échantillon de tissu FFPE archivé (ou au moins 20 lames non colorées, fraîchement coupées aux fins de l'étude) de la lésion métastatique est disponible. Dans cette situation uniquement, les noyaux congelés / frais ne sont pas obligatoires. En cas de maladie métastatique de novo, une biopsie de la lésion primitive est acceptable.
• Biopsie diagnostique FFPE archivée ou un échantillon de tumeur primaire chirurgicale (ou au moins 20 lames non colorées, fraîchement coupées aux fins de l'étude). En cas de traitement néoadjuvant (avant chirurgie), la biopsie diagnostique est préférable.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Poids ≥ 35 kg.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 10 g/dL.
• Fonction de coagulation : INR ≤ 1,5 x LNS sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que l'INR et le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) se situent dans la plage thérapeutique d'utilisation prévue des anticoagulants.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LNS et transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS dans le cas de métastases hépatiques).
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≤ 1,5 x LNS OU débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 60 mL/min calculé selon la méthode standard de l'établissement. Si l'eGFR < 60 mL/min, une clairance de la créatinine urinaire de 24 heures peut être effectuée pour exclure une sous-estimation de l'eGFR.
• Les femmes en âge de procréer (FSCP) doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception très efficace (détaillée à la section 6.6 du protocole) pendant toute la durée de l'étude et jusqu'à 6 mois après la dernière administration du médicament à l'étude. Les femmes en âge de procréer sont celles qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis au moins 1 an.
• Test de grossesse sérique négatif dans les 28 jours avant le début du traitement.
• Consentement éclairé signé.
• Accord pour fournir des échantillons de tissus et de sang à des fins de recherche.

Critères de non inclusion :

• Métastases non traitées du système nerveux central (SNC) et / ou méningite carcinomateuse. Les patientes ayant des métastases cérébrales préalablement traitées avec un traitement local (radiochirurgie stéréotaxique ou radiothérapie du cerveau entier) peuvent participer si elles ont des métastases cérébrales stables sur une IRM cérébrale récente (réalisée dans les 2 semaines précédant l'inclusion) et d'avoir une maladie mesurable en dehors du SNC. Remarque : Les métastases cérébrales connues sont considérées comme actives (et non éligibles pour l’étude), si l'un des critères suivants s'applique : une imagerie cérébrale récente montre la progression des lésions existantes et / ou apparues ; les symptômes neurologiques attribués aux métastases cérébrales ne sont pas revenus au niveau de référence ; les stéroïdes ont été utilisés pour la gestion des symptômes liés aux métastases cérébrales dans les 14 jours suivant l'inscription ; achèvement du traitement local des métastases cérébrales dans les 28 jours suivant l'inscription.
• Affections auto-immunes ou inflammatoires actives ou documentées antérieures (y compris maladie inflammatoire de l'intestin [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de la sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Graves, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions suivantes à ce critère sont les suivantes : vitiligo ou d'alopécie, hypothyroïdie (par ex. à la suite du syndrome de Hashimoto) stables sous remplacement hormonal, toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique, maladie cœliaque contrôlée par le régime alimentaire seul. Les patientes sans maladie active dans les 5 dernières années peuvent être éligibles, mais uniquement après consultation avec le médecin de l'étude.
• Tuberculose active.
• Maladie pulmonaire interstitielle
• Affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée
• Maladie intercurrente non contrôlée.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisatrice (par exemple bronchiolite oblitérante), de pneumopathie d'origine médicamenteuse, de pneumonite idiopathique ou de signes de pneumonite active.
• Processus inflammatoire intra-abdominal dans les 12 derniers mois avant l'inscription, dont mais sans s'y limiter, la diverticulite, l'ulcère gastroduodénal ou la colite.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire à l'exception d'une tumeur maligne traitée à des fins curatives et sans maladie active connue au moins 5 ans avant la première dose du traitement à l’étude et à faible risque potentiel de récidive, cancer de la peau non mélanome traité adéquatement ou lentigo maligna sans signe de maladie, carcinome traité de manière adéquate in situ sans signe de maladie.
• Insuffisance cardiaque congestive symptomatique NYHA ≥ 2, infarctus du myocarde dans les 12 mois précédant l'inscription, thrombose veineuse profonde (TVP) ou événement thrombo-embolique dans les 12 mois précédant l'inscription, antécédents d'AVC ou d'attaque ischémique transitoire nécessitant un traitement médical, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque. Les patientes précédemment traitées par des anthracyclines sont éligibles si un bilan cardiaque récent (< 6 mois) a démontré une fraction d'éjection ventriculaire gauche normale (FEVG ≥ 50%).
• Moins de 6 mois se sont écoulés entre la fin du traitement à visée curative (par ex., la date de l’intervention chirurgicale primitive de la tumeur du sein ou la date de la dernière administration de chimiothérapie adjuvante, selon la dernière éventualité) et la première récidive locale ou éloignée de la maladie documentée. Remarque : ceci est non applicable pour une maladie de novo métastatique.
• Vaccin vivant atténué administré dans les 28 jours précédant l'inscription ou l'anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude.
• Traitement quotidien chronique par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (utilisation occasionnelle pour le soulagement symptomatique des conditions médicales, par ex. maux de tête, fièvre autorisée).
• Traitement par des agents immunostimulants systémiques, y compris, mais sans s'y limiter, IFN-alpha, IFN-bêta, IL-2, cytokines conjuguées IL-2 dans les 42 jours ou 5 demi-vies du médicament, selon la plus longue des deux, avant le screening.
• Transplantation antérieure de moelle osseuse allogénique ou transplantation d'organe solide.
• Traitement actuel ou antérieur par des immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant l'inscription. Les exceptions suivantes à ce critère sont les suivantes : stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire), corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg / jour de prednisone ou son équivalent, stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).
• Traitement antérieur par des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire (par exemple, anti-PD-1, anti-PD-L1, y compris le durvalumab, la molécule associée aux lymphocytes T anti-cytotoxiques-4), des anticorps anti-CD73, des antagonistes des récepteurs de l'adénosine A2A ou un traitement antérieur avec CD137 agonistes / agonistes OX-40 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant la costimulation des lymphocytes T ou d'autres thérapies immunomodulatrices.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours avant l'inscription. Remarque : la chirurgie locale de lésions isolées à des fins palliatives est acceptable.
• Toxicité non résolue de grade ≥ 2 (NCI CTCAE) provenant d'un traitement anticancéreux précédent à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion.
• Réactions d'hypersensibilité connues aux médicaments à l'étude ou à l'un des excipients, prémédications (acétaminophène / paracétamol, diphenhydramine ou antihistaminique équivalent et méthylprednisolone ou glucocorticoïde équivalent) et à d'autres composés contenant du platine.
• Toute condition psychologique, familiale, sociologique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi. Ces conditions doivent être discutées avec la patiente avant l'enregistrement dans l’étude.
• Maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque de subir des événements indésirables ou compromettraient la capacité de la patiente à donner un consentement éclairé écrit.
• Toute maladie concomitante qui empêcherait l'évaluation de la sécurité du traitement à l’étude.
• Habiter en dehors des limites géographiques de couverture des centres investigateurs.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Phase 1 : fréquence, durée et sévérité des événements indésirables. Phase 2 : bénéfice clinique.