Etude TACE-3 : Etude de phase 2/3 randomisée, évaluant l'efficacité du nivolumab en association avec la chimio-embolisation hépatique (TACE/TAE) ,chez des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire de stade intermédiaire.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Carcinome hépatocellulaire.

Spécialité(s) :

  • Chimiothérapie
  • Immunothérapie - Vaccinothérapie

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

The Clatterbridge Cancer Centre NHS Foundation Trust

Etat de l'essai :

ouvert aux inclusions

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 08/05/2019
Fin d'inclusion prévue le : 15/06/2025
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: -
Tous pays: 522
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: 13
Tous pays: 14

Résumé

L'objectif de l'étude est d'évaluer l'efficacité du nivolumab en association avec la chimio-embolisation hépatique (TACE/TAE) chez des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) à un stade intermédiaire, non métastatique, Child-Pugh A et HAP A, B ou C, non éligibles à une résection chirurgicale ou à une transplantation, et n’ayant pas déjà reçu d’embolisation, de thérapie systémique ou de radiothérapie pour cette pathologie. Les patients seront répartis de façon aléatoire dans l'un des 2 groupes à l'étude, soit chimio-embolisation transartérielle (TACE ou TAE) seule ou combinée au nivulimab. Dans le groupe contrôle, les patients réaliseront une séance de TACE ou TAE dans les 5 semaines après la répartition aléatoire. Des séances supplémentaires pourront être réalisées si elles sont jugées nécessaires par le médecin. En cas de TACE, le type de chimiothérapie et la posologie utilisés seront choisis selon la pratique locale et les standards de soins. Dans le groupe expérimental, les patients recevront du nivolumab toutes les 4 semaines. La 1ère dose de nivolumab sera administrée au moins 2 semaines avant la première procédure de TACE ou TAE. L’administration suivante de nivolumab aura lieu au minimum deux semaines après la 1ère procédure de TACE/TAE. Des procédures supplémentaires de TACE ou TAE pourront être réalisées si elles sont jugées nécessaires par le médecin. Les procédures suivantes devront respecter de la même manière un intervalle minimum de 2 semaines entre le nivolumab et la procédure et un intervalle minimum de 2 semaines avant la reprise du nivolumab. Les patients seront traités pendant un maximum de 24 mois dans les deux groupes de traitement, ou jusqu'à progression (TSPT) de la maladie ou intolérance aux traitements 

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF-004943
  • EudraCT/ID-RCB : 2018-000004-42
  • Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04268888

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 2-3
  • Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Essai randomisé de phases II/III combinées comparant le nivolumab en association avec la TACE/TAE versus TACE/TAE seule chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire à un stade intermédiaire.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 2/3, multicentrique, internationale et randomisée. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras contrôle (Chimio-embolisation Transartérielle (TACE ou TAE) SEULE) : la 1ère séance de TACE ou TAE a lieu dans les 5 semaines après la randomisation. Des séances supplémentaires peuvent être réalisées si elles sont jugées nécessaires par l’investigateur. En cas de TACE, le type de chimiothérapie et la posologie utilisés sont choisis selon la pratique locale et les standards de soins. - Bras expérimental (nivolumab et Chimio-embolisation Transartérielle (TACE ou TAE)) : le nivolumab est administré en IV toutes les 4 semaines. La 1ère administration de nivolumab est faite dans les 8 jours suivants la randomisation et au moins 2 semaines avant la première procédure de TACE ou TAE. L’administration suivante de nivolumab a lieu au minimum deux semaines après la 1ère procédure de TACE/TAE. Des procédures supplémentaires de TACE ou TAE peuvent être réalisées si elles sont jugées nécessaires par l’investigateur. Les procédures suivantes doivent respecter de la même manière un intervalle minimum de 2 semaines entre le nivolumab et la procédure et un intervalle minimum de 2 semaines avant la reprise du nivolumab. Les patients sont traités pendant un maximum de 24 mois après randomisation pour les deux bras de traitement, ou jusqu'à progression (TSPT) de la maladie ou toxicité(s) inacceptable(s).

Objectif(s) principal(aux) : L'objectif principal de la phase II de l'étude est d'évaluer l'efficacité du nivolumab en association avec la (chimio)-embolisation hépatique (TACE/TAE) chez des patients atteints d'un CHC de stade intermédiaire. L'objectif principal de la phase III de l'étude est d'évaluer la différence en terme de survie globale (SG) entre les deux bras de traitement.

Objectifs secondaires :

  • Evaluer la sécurité et le profil de toxicités (phase 2).
  • Comparer le profil de toxicités.
  • Comparer la survie sans progression.
  • Comparer le taux de réponse selon RECIST1.1 .
  • Comparer la qualité de vie (phase 3).
  • Comparer le taux de réponses radiologiques et le taux de réponses objectives entre les 2 groupes de traitement selon mRECIST et IR-RECIST.
  • Déterminer l’influence de l'expression de PD-1 et PD-L1 dans les échantillons tumoraux de l’inclusion.
  • Identifier la réponse immunitaire systémique contre les antigènes associés à la tumeur (TAA).
  • Identifier des mécanismes immunitaires associés avec une toxicité organe spécifique.
  • Identifier les déterminants génétiques et génomiques du bénéfice de l’ajout de nivolumab.

Critères d’inclusion :

  • Age ≥ 18 ans.
  • Espérance de vie estimée ≥ 3 mois (critère spécifique aux centres français).
  • Carcinome hépatocellulaire histologiquement prouvé1 et au moins une lésion unidimensionnelle mesurable selon les critères RECIST version 1.1 par CT-scan ou IRM.
  • CHC de stade intermédiaire (BCLC B) non éligible à une résection chirurgicale, thérapie par ablation ou à une transplantation hépatique2.
  • Score de performance ECOG compris entre 0 et 1.
  • Fonction hématologique : Hémoglobine ≥ 9g/L, Polynucléaires neutrophiles ≥ 1.0x109/L, Plaquettes ≥ 60x109/L.
  • Fonction hépatique : Bilirubine ≤ 50μmol/L ; Transaminases ≤ 5 x LSN.
  • Fonction rénale : Créatinine (μmol/L) ≤ 1.5 x LSN.
  • Fonction de coagulation : INR ≤ 1.6.
  • Child-Pugh A (score ≤ 6).
  • Score HAP A, B ou C.
  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif avant l'entrée dans l'étude. Les hommes et les femmes doivent utiliser une méthode de contraception adéquate qui doit être poursuivie pendant 5 mois après la fin du traitement pour les femmes et pendant 7 mois après la fin du traitement pour les hommes.
  • Affiliation à un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Métastases extra-hépatiques.
  • Traitement antérieur du carcinome hépatocellulaire (CHC) par embolisation, thérapie systémique ou radiothérapie.
  • Toutes contre-indications aux procédures d'embolisation hépatique, y compris un shunt porto-systémique, flux hépatofuge, athéromatose sévère connue.
  • Thérapie expérimentale ou chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'essai.
  • Antécédents de saignement au cours des 4 dernières semaines.
  • Cirrhose Child-Pugh B ou C (score ≥ 7).
  • Score HAP D.
  • Encéphalopathie hépatique.
  • Ascite réfractaire à un traitement par diurétique.
  • Occlusion documentée de l'artère hépatique ou de la veine porte principale.
  • Hypersensibilité aux agents de contraste intraveineux.
  • Infection grave cliniquement active de grade > 2 selon les NCI-CTC.
  • Antécédents connus d'infection par le VIH.
  • Infection chronique par le VHB avec un ADN-VHB>500 UI/mL ou sans thérapie antivirale; Les patients infectés par le VHB atteints de cirrhose doivent être traités.
  • Antécédent de seconde tumeur maligne, à l’exception de celles traitées en intention curative depuis plus de trois ans et sans récidive, et d’un carcinome cutané non mélanomateux ou d’un carcinome in situ du col de l'utérus.
  • Maladies systémiques sévères ou non contrôlées, ou tout résultat de laboratoire qui selon l’investigateur ne permettrait pas au patient de participer à l’essai.
  • Maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou pouvant interférer avec la détection ou le management des toxicités pulmonaires suspectées d’être reliées au traitement.
  • Infection active non contrôlée, nécessitant un traitement par un antibactérien parentéral, un antiviral ou antifongique dans les 7 jours précédant l’administration du traitement à l'essai.
  • Test positif pour une tuberculose latente ou preuve de tuberculose active.
  • Hypersensibilité à l'une des substances actives ou à un des excipients.
  • Patients ayant reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant l’administration de la première dose de traitement d'essai.
  • Contre-indication au traitement par inhibiteur des points de contrôle des lymphocytes T :  Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10mg/jour de prednisone ou équivalent) ou d’autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours avant la première Tumeur Groupe Tumeur d’UNICANCER : UCGI N° de Protocole Clatterbridge Cancer Centre - NHS Foundation Trust : C0993 N° de Protocole UNICANCER: UC-GIG-2004 N° EudraCT : 2018-000004-42 TACE-3_Synopsis_Français_Version 2.0 du 07.03.22 administration des traitements à l’essai, sauf en cas de traitement de substitution ;  Transplantation d’organe ;  Maladie auto-immune active, connue ou soupçonnée.
  • Toute maladie gastro-intestinale inflammatoire non contrôlée, y compris maladie de Crohn et colite ulcéreuse.
  • Trouble psychiatrique ou autre problème susceptible d'avoir un impact sur la signature du consentement éclairé.
  • Patient incapable et/ou non disposé à respecter le traitement et les instructions du protocole.
  • Femmes enceintes ou allaitantes.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Le temps jusqu'à progression (phase 2) et la survie globale (phase 3)

Carte des établissements