Étude TAK-676-1002: étude d’escalade de dose de phase I, visant à évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du TAK-676 en monothérapie et en association au pembrolizumab chez des patients adultes ayant des tumeurs solides avancées ou métastatiques.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Tumeur solide avancée ou métastatique.
  • Carcinome épidermoïde de la tête et du cou.
  • Cancer colorectal précédemment traité, localement avancé ou métastatique.

Spécialité(s) :

  • Immunothérapie - Vaccinothérapie

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

Takeda

Etat de l'essai :

ouvert aux inclusions

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 22/07/2020
Fin d'inclusion prévue le : 03/07/2025
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: 70
Tous pays: 374
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: 9
Tous pays: 18

Résumé

Les tumeurs solides, sarcomes ou carcinomes, sont des tumeurs composées d’un amas de cellules cancéreuses localisées, à l’inverse des tumeurs du système sanguin, par exemple. Les tumeurs solides représentent ainsi la grande majorité des tumeurs, ou environ 90 % des cas. La chirurgie est le traitement de référence pour les stades où la tumeur est localisée, néanmoins, lorsque la tumeur présente des métastases, c’est-à-dire que les cellules cancéreuses ont envahies d’autres organes, ou qu’elle est trop diffuse pour être traitée par chirurgie, il peut être proposé en plus ou à la place de la chirurgie des traitements médicamenteux, tels que l’immunothérapie ciblée. Les cellules immunitaires ont des récepteurs « points de contrôle » à leur surface qui lorsqu’ils sont activés, peuvent moduler l’activité immunitaire. Les cellules cancéreuses sont capables d’activer les points de contrôle qui modèrent l’activité des cellules du système immunitaire normalement dirigées contre la tumeur. Il existe des thérapies qui bloquent ces points de contrôle immunitaires (dont le checkpoint PD-1/PD-L-1) et réactivent la réponse immunitaire, induisant une régression tumorale importante et durable. C’est le cas du pembrolizumab qui est un anticorps dirigé contre PD-1. Toutefois, de nombreux patients ne répondent pas totalement à ces thérapies, d’autres cibles immunitaires ont donc été développées afin de stimuler le système immunitaire contre les cellules cancéreuses, c’est le cas du TAK-600, qui est capable d’activer la voie de signalisation STING, induisant un effet antitumoral. L’objectif de cette étude est d’évaluer la tolérance, la sécurité et la pharmacocinétique du TAK-676 en monothérapie ou associé à un traitement par pembrolizumab chez des patients ayant des tumeurs solides métastatiques. L’étude sera divisée en 2 parties. Lors de la 1ère partie, les patients recevront le TAK-676 une fois par semaines pendant 3 semaines, associé ou non au pembroziluma, administré toutes les 3 semaines. La dose de TAK-676 sera progressivement augmentée par groupe de patients différents afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la 2ème. Lors de la 2ème et 3ème partie, les patients seront répartis en 2 cohortes en fonction de leur cancer, soit un cancer colorectal, soit un carcinome épidermoïde de la tête et du cou. Dans la 2ème partie, les patients recevront le TAK-676 à la dose définie dans la partie 1, une fois par semaine, et du pembrozilumab toutes les 3 semaines, associé ou non à une chimiothérapie standard. Dans la partie 3, les patients recevront le TAK-676 à la dose définie dans la partie 1, une fois par semaine, associé au pembrozilumab toutes les 3 semaines Dans les Parties 2 et 3 uniquement, les patients qui arrêteront le TAK-676 seront suivis concernant la survie globale toutes les 12 semaines jusqu’à la perte de vue, le retrait du consentement, le décès ou la fin de l’étude. Pour les patients qui auront progressé ou commencé un nouveau traitement anticancéreux, le statut de survie et le type de nouveau traitement anticancéreux seront obtenus à distance.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF-005110
  • EudraCT/ID-RCB : 2022-000528-39
  • Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04420884

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Non
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 1
  • Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude d’escalade de dose de phase I, en ouvert, visant à évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du TAK-676 en monothérapie et en association au pembrolizumab chez des patients adultes atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1, en ouvert et multicentrique. Cette étude est divisée en 2 parties. 1- Partie 1 (escalade de dose) : - Partie 1A : les patients reçoivent le TAK-676 IV en monothérapie aux J1, J8 et J15 de cures de 3 semaines. Le TAK-676 est administré selon un schéma d’escalade de dose selon la règle 3+3+3. - Partie 1B : les patients reçoivent le même traitement, associé au pembrolizumab IV à J1 de chaque cure de 3 semaines. Les Partie 2 et Partie 3 représentent la phase d’extension de dose pour 2 indications différentes. 2- Partie 2 : patients ayant un carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETC) non précédemment traité, métastatique ou non résécable, récidivant. - Partie 2A : les patients reçoivent le TAK-676 IV aux J1, J8 et J15, à la dose définie en partie 1, associée au pembrozilumab IV à J1 de chaque cure de 3 semaines. - Partie 2B : les patients reçoivent le même traitement que pour la partie 2A associé à 6 cures de chimiothérapie maximum. 2- Partie 3 : patients avec un cancer colorectal (CCR) précédemment traité, localement avancé ou métastatique à instabilité microsatellitaire élevée/déficient en réparation des mésappariements (MSI-H/dMMR ; troisième ligne ou plus) ou à stabilité microsatellitaire/compétent pour la réparation des mésappariements (MSS/pMMR ; troisième ligne). Les patients reçoivent le TAK-676 IV à J1, J8 et J15, à la dose définie en partie 1, associé au pembrozilumab IV à J1 de chaque cure de 3 semaines.

Objectif(s) principal(aux) : Déterminer la sécurité d’emploi et la tolérance.

Objectifs secondaires :

  • Evaluer les paramètres pharmacocinétiques.
  • Evaluer la réponse complète.
  • Evaluer le taux de contrôle de la maladie.
  • Evaluer la durée et le délai de réponse.
  • Evaluer la réponse immunitaire.
  • Analyser l'expression protéique et le profil génomique du tissu tumoral.
  • Evaluer la survie globale (totale et à 12 et 6 mois) et la surviesans progression (phase d'expansion).

Critères d’inclusion :

  • Age > 18 ans.
  • Score ECOG entre 0 et 1.
  • Fonctions médullaire, rénale, hépatique et cardiaque adéquates, comme décrit de manière détaillée dans le protocole.
  • Les patients doivent présenter au moins une lésion mesurable, évaluable par RECIST v1.1. Pour la phase d’escalade de dose (Partie 1) uniquement, une maladie non mesurable est acceptable.
  • Patients présentant des tumeurs solides avancées ou métastatiques, histologiquement confirmées (un diagnostic cytologique est acceptable), pour lesquels les traitements de référence ne sont pas envisageables ou qui sont intolérants à ces traitements. Les patients intolérants sont ceux qui ont développé des anomalies cliniques ou biologiques, qui empêchent la poursuite de l’administration du médicament (partie 1A).
  • Patients présentant des tumeurs solides avancées ou métastatiques, histologiquement confirmées (un diagnostic cytologique est acceptable), pour lesquels les traitements de référence ne sont pas envisageables ou qui sont intolérants à ces traitements( partie 1B).
  • Dans la Partie 1, une fois que la preuve périphérique de la stimulation pharmacodynamique par le TAK-676 des systèmes immunitaires inné et/ou adaptatif aura été observée dans le sang et/ou qu’une réponse clinique (RC/RP) aura été observée chez au moins 1 patient, les patients suivants devront: avoir au moins 1 lésion pouvant être biopsiée et consentir à subir 2 biopsie tumorale.
  • Dans la Partie 2 et la Partie 3, les patients devront être disposés à consentir à des biopsies tumorales obligatoires avant et pendant le traitement.
  • Pour la phase d'extension groupe CETC:
  • Pour la phase d'extension groupe CETC:
  • Patients présentant un CETC métastatique ou non résécable, récidivant, histologiquement confirmé (un diagnostic cytologique est acceptable), qui est considéré comme incurable par les traitements locaux.
  • Les sous-sites anatomiques à inclure sont la cavité buccale, l’oropharynx, l’hypopharynx, le larynx, la cavité nasale et les sinus paranasaux (maxillaires, ethmoïdaux, sphénoïdaux et frontaux). Le cancer nasopharyngé et les tumeurs des glandes salivaires constituent des exceptions et ne sont pas inclus.
  • Les patients présentant un cancer oropharyngé ou des tumeurs survenant dans les sinus paranasaux (maxillaires, ethmoïdaux, sphénoïdaux et frontaux) doivent consentir à fournir un échantillon de tissu archivé pour une analyse du papillomavirus humain (HPV) ou, s’il sont connus, les résultats de l’analyse du HPV par un test CINtec® p16 Histology et une limite à 70 % doivent être fournis. Si le statut HPV a été testé antérieurement au moyen de cette méthode, aucune nouvelle analyse n’est nécessaire.
  • Pour la Partie 2A, les tumeurs doivent avoir un SPC ≥ 1. Pour la Partie 2B, tous les SPC sont admissibles.
  • Pour la Partie 2B, les patients doivent pouvoir être éligibles à un traitement par le cisplatine ou le carboplatine en association au 5-FU selon leur médecin.
  • Pour la phase d'extension groupe CCR:
  • CCR MSI-H/dMMR en troisième ligne ou plus (Partie 3A) : Les patients avec CCR MSI-H/dMMR récidivant, localement avancé ou métastatique, histologiquement confirmé, qui a progressé sous ou après un traitement par 1) un anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1, et 2) au moins une ligne de chimiothérapie combinée comportant une fluoropyrimidine et l’irinotécan OU l’oxaliplatine avec ou sans un anticorps monoclonal anti-EGFR ou anti-VEGFR.
  • CCR MSS/pMMR en troisième ligne (Partie 3B) : Les patients avec CCR MSS/pMMR récidivant, localement avancé ou métastatique, histologiquement confirmé, qui a progressé sous ou après un traitement par au moins 2 lignes différentes de chimiothérapie combinée incluant un traitement par une fluoropyrimidine et l’irinotécan ET un traitement par une fluoropyrimidine et l’oxaliplatine. Les deux lignes de traitement peuvent avoir été administrées avec ou sans anticorps monoclonal anti-EGFR ou anti-VEGFR.
  • Pour les patients avec CCR MSI-H/dMMR ou MSS/pMMR, le statut MSI doit avoir été confirmé par un test immunohistochimique cliniquement approuvé et/ou un test de réaction en chaine par polymérase.
  • Les patients avec CCR MSI-H/dMMR ou MSS/pMMR doivent avoir été traités par 2 lignes de traitement antérieures dans un contexte de cancer récidivant localement avancé ou métastatique.
  • Consentement éclairé signé pour tous les patients et parties de l'étude.

Critères de non inclusion :

  • Antécédents ≤ 6 mois d’insuffisance cardiaque congestive de grade III ou IV, d’arythmies cardiaques actuelles de grade > 2, d’hypertension persistante, d’autres affections cardiaques graves en cours ou d’événements cérébro-vasculaires symptomatiques.
  • Intervalle QT corrigé selon Fridericia > 450 millisecondes (hommes) ou > 475 millisecondes (femmes) à l’ECG à 12 dérivations pendant la période de sélection.
  • Hypotension de grade ≥ 2 (c’est-à-dire hypotension pour laquelle une intervention non urgente est requise) à la sélection ou lors de l’évaluation précédant l’administration en C1J1.
  • Saturation en oxygène < 92 % à l’air ambiant à la sélection ou lors de l’évaluation précédant l’administration en C1J1.
  • Patients traités par d’autres agonistes/antagonistes de STING et agonistes des récepteurs de type Toll au cours des 6 derniers mois.
  • Vapotage actif dans les 90 jours précédant l’administration du ou des médicaments à l’étude en C1J1.
  • Tabagisme actif.
  • Pneumonie inflammatoire, maladie pulmonaire interstitielle, bronchopneumonie chronique obstructive sévère, fibrose pulmonaire idiopathique, autres pneumopathies restrictives, embolie pulmonaire aiguë, ou épanchement pleural de grade ≥ 2 ou ascites non contrôlés par ponction ou requérant des cathéters à demeure, en cours.
  • Antécédents de métastases cérébrales.
  • Infection en cours de grade ≥ 2 ou patients avec fièvre de grade ≥ 2 d’origine maligne.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Antécédents connus de troubles auto-immuns non contrôlés.
  • Radiothérapie dans les 14 jours (42 jours pour une radiothérapie des poumons) et/ou traitement systémique par radionucléides dans les 42 jours précédant l’administration du ou des médicaments à l’étude en C1J1. Les patients présentant des complications pulmonaires cliniquement pertinentes en cours résultant d’une radiothérapie préalable ne sont pas admissibles.
  • Utilisation de corticoïdes systémiques ou d’une autre thérapie immunosuppressive, concomitamment ou dans les 7 jours précédant l’administration du ou des médicaments à l’étude en C1J1.
  • Utilisation de médicaments connus pour être des inhibiteurs du polypeptide de transport des anions organiques (AOTP) 1B1 et/ou OATP1B3, concomitamment ou dans les 14 jours précédant l’administration du ou des médicaments à l’étude en C1J1.
  • Administration d’un vaccin vivant atténué (par exemple vaccin par le bacille de Calmette-Guérin de la tuberculose, vaccin oral contre la polio, rougeole, rotavirus, fièvre jaune) dans les 28 jours précédant l’administration du ou des médicaments à l’étude en C1J1.
  • Antécédents de greffe allogénique ou autologue de cellules souches ou de greffe d’organe.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Fréquence et sévérité des événements indésirables.

Carte des établissements