Étude TARMIC : étude de phase 1-2, en escalade de dose, évaluant la tolérance et l’efficacité d’un traitement associant trabectedine et cyclophosphamide à posologie métronomique, chez des patients ayant un sarcome des tissus mous localement avancé et/ou métastatique après une première ligne de traitement.

Résumé

L’objectif de cette étude est d’évaluer la tolérance et l’efficacité d’un traitement associant trabectedine et cyclophosphamide à posologie métronomique, chez des patients ayant un sarcome des tissus mous localement avancé et/ou métastatique après une première ligne de traitement. Cette étude comprendra deux parties : Dans la première partie de l’étude, les patients recevront de la trabectedine, administrée en perfusion intraveineuse, une fois par semaine pendant trois semaines consécutives, associée à des comprimés de cyclophosphamide administrés deux fois par jour, une semaine sur deux. Ces traitements seront répétés toutes les quatre semaines jusqu’à la rechute ou l’intolérance. Dans le cadre de cette première partie, différentes doses de trabectedine seront testées jusqu’à l’obtention de la dose la mieux adaptée. Dans la deuxième partie de l’étude, les patients recevront un traitement comprenant de la trabectedine, administrée à la dose la mieux adaptée déterminée dans la première partie, et du cyclophosphamide. Ces traitements seront administrés selon les mêmes modalités que dans la première partie, jusqu’à la rechute ou l’intolérance. Par ailleurs, les patients bénéficieront d’un examen clinique et d’un examen biologique (un prélèvement sanguin) toutes les 4 semaines, et d’un examen radiologique toutes les 8 semaines, jusqu’à un mois après la dernière administration du traitement. Dans le cadre d’une étude ancillaire, des prélèvements de tissu tumoral (biopsies) seront réalisés avant, et pendant le traitement à l’étude afin d’évaluer les modifications pharmacodynamiques de l’infiltration TAM et les marqueurs tumoraux additionnels.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF2852
• EudraCT/ID-RCB : 2015-002760-16
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02805725

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Ciblage du microenvironnement et de l’immunité cellulaire par trabectedine hebdomadaire en association avec le cyclophosphamide à posologie métronomique, chez les patients prétraités pour un sarcome des tissus mous avancé. Étude de phase 1-2 du Groupe Sarcome Français.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1-2, en escalade de dose, non randomisée et multicentrique. Cette étude comprend 2 parties : Partie 1 : les patients reçoivent des doses croissantes de trabectedine en perfusion IV à J1, J8 et J15 de chaque cure, associées au cyclophosphamide PO, administré 2 fois par jour, une semaine sur deux. Ces traitements sont répétés toutes les 4 semaines jusqu’à progression ou toxicité. La trabectedine est administrée selon un schéma d’escalade de doses, avec 3 paliers de doses et 3 patients par palier. Partie 2 : les patients reçoivent un traitement comprenant de la trabectedine, administrée à la dose recommandée déterminée dans la partie 1, et du cyclophosphamide. Ces traitements sont administrés selon les mêmes modalités que dans la partie 1, jusqu’à progression ou toxicité. Par ailleurs, les patients bénéficient d’un examen clinique et d’un examen biologique (un prélèvement sanguin) toutes les 4 semaines, et d’un examen radiologique toutes les 8 semaines, jusqu’à un mois après la dernière administration du traitement. Dans le cadre d’une étude ancillaire, des prélèvements de tissu tumoral (biopsies) sont réalisés avant, et pendant le traitement à l’étude afin d’évaluer les modifications pharmacodynamiques de l’infiltration TAM et les marqueurs tumoraux additionnels.

Objectif(s) principal(aux) : Évaluer la dose recommandée pour la partie 2, la dose maximale tolérée (1ère cure), le profil de tolérance et la toxicité dose-limitante (TDL) de la trabectedine en association avec le cyclophosphamide (partie 1). Évaluer l’activité anti-tumorale de l’association trabectedine et cyclophosphamide en termes de survie sans progression à 6 mois (partie 2).

Objectifs secondaires :

• Évaluer la réponse objective sous traitement (partie 1 et 2).
• Évaluer la survie sans progression à 6 mois (partie 1).
• Évaluer la survie sans progression à 1 an (partie 1et 2).
• Évaluer la survie globale à 1 an (partie 1 et 2).
• Évaluer la pharmacocinétique de de l’association trabectedine et cyclophosphamide (partie 1).
• Analyser la pharmacodynamique des mécanismes d’action et les biomarqueurs dans le sang (marqueurs angiogéniques et immunologiques) avant et pendant le traitement (partie 1 et 2).
• Évaluer la toxicité de l’association trabectedine et cyclophosphamide (NCI-CTC v4).

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Sarcome des tissus mous histologiquement confirmé.
• Patient ayant une maladie localement avancée et/ou métastatique, non éligible à un traitement local alternatif comme la radiothérapie.
• Maladie progressive documentée sur la base de deux scanners ou IRM réalisés à moins de 6 mois d’intervalle dans les 12 mois précédents l’inclusion, et confirmée par une relecture centralisée (selon RECIST 1.1) (partie 2).
• Traitement antérieur par des anthracyclines.
• Echantillon tumoral archivé disponible.
• Toxicité de grade ≤ 1 suite à un traitement antérieur autorisée, à l’exception de l’alopécie et la neuropathie périphérique non douloureuse de grade <= 2 (NCI-CTCAE, v4).
• Espérance de vie > 3 mois.
• Maladie mesurable selon RECIST 1.1 en dehors de champs d’irradiation.
• Indice de performance ≤ 2 (ECOG).
• Fonction hématologique : neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, hémoglobine >= 9 g/dL (transfusion sanguine autorisée), plaquettes >= 100 x 10^9/L.
• Fonction hépatique : albumine ≥ 25 g/L, bilirubine totale ≤ LNS, phosphatase alcaline <= 2,5 x LNS, transaminases <= 2,5 x LNS (ou <= 5 x ULN en cas d’extension hépatiques).
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS ou clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min.
• Créatine phosphokinase ≤ 2.5 x LNS.
• Patient affilié à la sécurité sociale.
• Contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer jusqu’à 6 mois après la fin du traitement.
• Test de grossesse négatif requis avant l’entrée dans l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Traitement antérieur par chimiothérapie, immunothérapie ou tout autre traitement pharmacologique et/ou radiothérapie dans les 3 semaines précédentes.
• Traitement antérieur par trabectedine.
• Vaccination contre la fièvre jaune dans les 2 semaines précédant l’inclusion.
• Patient ne pouvant pas recevoir un traitement par des corticoïdes.
• Antécédent d’alcoolisme et/ou de cirrhose.
• Maladie cardiaque non contrôlée comme : insuffisance cardiaque congestive, angine de poitrine, infarctus du myocarde dans les 12 mois précédent l’inclusion, hypertension artérielle non contrôlée définie par une tension artérielle ≥ 150/100 mmHg malgré un traitement médical optimal, arythmie cliniquement significative.
• Antécédent d’une allergie à un produit de composition chimique ou biologique similaire à l’un des produits utilisés dans l’étude.
• Atteinte maligne du système nerveux central.
• Autre maladie maligne antérieure ou concomitante, diagnostiquée ou traitée dans les 2 dernières années, à l'exception du carcinome du col utérin in situ, du carcinome cutané basocellulaire ou squameux, ou du carcinome in situ de la vessie correctement traité.
• Infection actuelle bactérienne ou fongique active de grade > 2 (CTCAE v4).
• Sérologie VIH positive ou infection par le virus de l’hépatite B ou C active.
• Impossibilité de se soumettre au suivi médical et aux procédures de l'étude pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques.
• Patient ayant participé à un essai clinique avec un produit à l’étude durant les 30 jours précédents.
• Participation antérieure à cette étude.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Toxicité (NCI CTC v4.0) et taux d’incidence de la toxicité dose-limitante (TDL) à chaque palier de dose (partie 1). Survie sans progression à 6 mois (partie 2).