Étude TG6002.02 : étude de phase 1-2, évaluant la sécurité et l’efficacité de TG6002 seul ou en association avec la flucytosine, chez des patients ayant une tumeur gastro-intestinale avancée.

Résumé

Les cancers digestifs désignent les tumeurs malignes qui se développent au niveau du tube digestif, c’est-à-dire l’œsophage, l’estomac, les voies biliaires, le foie, le pancréas, l’intestin grêle, le côlon, le rectum et l’anus. En France, les cancers digestifs sont responsables de plus de 40 000 décès par an, soit 30 % des décès par cancer. Selon les statistiques de l’Institut national du cancer, plus de 75 000 nouveaux cas sont diagnostiqués par an, dont 42 000 sont des cancers colorectaux, environ 8 700 sont des cancers du foie, plus de 11 500 sont des cancers du pancréas et 6 600 sont des cancers de l’estomac. TG6002 est le virus de la vaccine oncolytique modifié, dont la suppression de certains gènes limite la propagation de TG6002 aux cellules tumorales, réduisant ainsi la toxicité vis-à-vis des cellules normales. Le virus cible et infecte de préférence les cellules tumorales, provoquant leur destruction. À leur tour, les cellules tumorales lysées libèrent divers antigènes associés à la tumeur, qui induisent une réponse immunitaire contre les cellules tumorales. Les produits de la transformation de la flucytosine, administrés en concomitance avec le virus modifié, vont exercer un effet cytotoxique sur les cellules tumorales infectées. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité et l’efficacité de TG6002 en association avec la flucytosine chez des patients ayant une tumeur gastro intestinale avancée (pour la partie 1 de l’étude) ou un cancer du côlon avec métastases hépatiques (pour la partie 2 de l’étude). L’étude se déroulera en 2 étapes : Lors de 1ère étape, les patients recevront le TG6002 1 fois par semaine pendant 3 semaines, , associé à la flucytosine administrée du 5ème au 7ème jour, puis du 12ème au 14ème jour et du 19ème au 28ème jour. Les traitements seront répétés tous les 28 jours. La dose de TG6002 sera régulièrement augmentée afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la 2e étape. Lors de la 2ème étape, les patients recevront du TG6002 à la dose la mieux adaptée établie lors de l’étape 1,1 fois par semaine pendant 3 semaines, associé à la flucytosine, administrée à dose fixe du 5ème au 7ème jour, puis du 12ème au 14ème jour et du 19ème au 28ème jour. Ces traitements seront répétés tous les 28 jours. Une prolongation du traitement par l'association du TG6002 et de la flucytosine peut être répétée, si un bénéfice pour le patient est prouvé, par une réponse radiologique objective ou une stabilisation de la maladie, et/ou un soulagement cliniquement significatif des symptômes du patient. Les cures supplémentaires commenceront entre 2 et 4 semaines après la dernière prise de flucytosine.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF3783
• EudraCT/ID-RCB : 2018-000039-28
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03724071

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A phase I/IIa study of TG6002 (VV TK-RR-FCU1) administered by intravenous (IV) infusions in combination with oral flucytosine (5-FC) in patients with advanced gastro-intestinal (GI) tumors.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1-2, non randomisée et multicentrique. L’étude comprend 2 phases : 1- Phase 1 (escalade de doses) pour les patients ayant une tumeur gastro-intestinale avancée : les patients reçoivent du TG6002 en IV à J1, J8 et J15 selon un schéma d’escalade de dose, associé à la flucytosine en PO à dose fixe de J5 à J7, puis de J12 à J14 et de J19 à J28. Le traitement est répété tous les 28 jours. 2- Phase 2 (extension de cohortes) pour les patients ayant un cancer colorectal avec des métastases hépatiques : les patients reçoivent du TG6002 en IV à la dose recommandée établie lors de l’étape 1, associé à) la flucytosine. Le traitement est administré de manière équivalente à la phase 1. Une prolongation de traitement par l'association TG6002/flucytosine peut être répétée en cas de bénéfice prouvé pour le patient, comme une réponse radiologique objective, une stabilisation de la maladie, et/ou un soulagement cliniquement significatif des symptômes du patient. Les cures supplémentaires commencent entre 2 et 4 semaines après la dernière prise de flucytosine.

Objectif(s) principal(aux) : - Phase 1 : Déterminer la dose limite de toxicité. - Phase 2 : Évaluer le taux de réponse global selon les critères RECIST 1.1.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Phase 1 : carcinome gastro-intestinal avancé en échec et/ou intolérant aux options thérapeutiques standards. Le patient doit avoir déjà été exposé à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine.
• Phase 2a : cancer colorectal avec métastases hépatiques en échec et/ou intolérant aux options thérapeutiques standards. Le traitement standard consiste en une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotécan, éventuellement associée à un anticorps monoclonal anti-VEGF et/ou anti-EGFR. En outre, le patient ne doit pas être candidat à un traitement par le régorafénib.
• Au moins une lésion mesurable selon RECIST 1.1 dans la phase 2a (optionnel dans la phase 1).
• Au moins une lésion métastatique non cible biopsiable (métastase hépatique dans la phase IIa)
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 10^9/L, lymphocytes ≥ 0,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 10 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS, phosphatase alcaline ≤ 3 x LNS, transaminases ≤ 3 x LNS.
• Fonction rénale : Débit de filtration glomérulaire < 60 mL/min/1,73m^2 selon la formule MDRD.
• Méthode de contraception très efficace (méthodes avec un taux d'échec inférieur à 1 % par an) associée à une méthode de barrière (ex : préservatif) pour les hommes et les femmes en âge de procréer, pendant la période de traitement par TG6002 et pendant au moins 3 mois après la dernière administration de TG6002.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif avant le début du traitement de l’étude.
• Dédouanement pour participation à l’étude et suspension du traitement antihypertenseur, le cas échéant après consultation en cardiologie et investigations cardiologiques comprenant un niveau de troponine T ou I dans le sang, un électrocardiogramme (ECG) et une échographie cardiaque (ECHO).
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Irradiation antérieure de la tumeur cible.
• Cancer colorectal à instabilité micro satellitaire haute (MSI-High) / déficience dans la réparation des mésappariement (dMMR).
• Déficit immunitaire dû à une maladie sous-jacente.
• Antécédent d'affection cutanée exfoliative grave (eczéma ou dermatite atopique, par exemple) nécessitant un traitement systémique pendant plus de 4 semaines dans les 2 ans précédant le début du traitement par TG6002.
• Altération significative de l'absorption du tractus gastro-intestinal, telle que gastrectomie totale, atrophie de la muqueuse gastrique, résections intestinales étendues ou maladie de malabsorption.
• Croissance intestinale bactérienne symptomatique consécutive à une dysmotilité intestinale, des résections chirurgicales (boucles borgnes, valvule iléo-colique) ou des anomalies anatomiques.
• Maladie inflammatoire chronique de l'intestin nécessitant un traitement dans les 2 dernières années précédant l'administration de TG6002 et sous-obstruction de l'intestin.
• Déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).
• Antécédent de réaction systémique grave ou d'effets secondaires après une vaccination antivariolique, tels que vaccin systémique, eczéma vaccinatum, encéphalite, myocardite, péricardite.
• Tumeur maligne autre que la maladie cible de l’étude, à l’exception du carcinome basocellulaire cutané et du carcinome in situ du col de l’utérus, Sauf si le patient est en rémission complète depuis au moins 5 ans avant le début de l'étude et si aucun traitement supplémentaire n’est requis pendant l'étude.
• Maladie cardiaque grave ou instable, y compris une maladie coronarienne importante (nécessitant par exemple une angioplastie ou un stent) dans les 12 mois précédant le début du traitement par TG6002, sauf si administration d’un traitement médical bien contrôlé et stable pendant au moins 6 mois.
• Traitement antiviral concomitant actif sur les virus de la vaccine (par ex : la ribavirine).
• Traitement par des agents immunosuppresseurs, incluant corticoïdes systémiques à une dose > 10 mg / jour de prednisolone équivalente, administré pendant plus de 4 semaines dans les 3 mois précédant le début du traitement par TG6002.
• Impossibilité d'interrompre le traitement antihypertenseur 24 heures avant et jusqu'à 24 heures après le début du traitement par TG6002.
• Traitement anticancéreux systémique dans les 4 semaines précédant la première administration de TG6002.
• Participation préalable à une autre étude clinique impliquant un médicament expérimental avec la dernière prise au moins 4 semaines avant le début du traitement par TG6002.
• Traitement antérieur par thérapie génique.
• Intervention chirurgicale de résection dans les 4 semaines précédant la première administration de TG6002.
• Hypersensibilité connue à la flucytosine ou à ses excipients.
• Hypersensibilité connue aux œufs ou à la gentamycine.
• Incapacité du patient ou non enclin à se soumettre aux contraintes du protocole ou au suivi de l’étude.
• Autre condition médicale ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou perturber l'interprétation des résultats de l'étude.
• Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant nuire au respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi.
• Sérologie VIH positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Dose limite de toxicité et taux de réponse globale.