Etude TPX-0022-01 : étude de phase 1, évaluant la sécurité d’emploi, la tolérance, la pharmacocinétique et l’activité antitumorale de TPX-0022, chez des patients ayant des tumeurs solides avancées avec altérations du gène MET.

Résumé

<p class="ql-align-justify">Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquentes puisqu’elles représentent 90% des cancers humains. On distingue 2 types de tumeurs : les carcinomes qui sont issus de cellules épithéliales (peau, muqueuses, glandes) (exemple : cancer du sein) et les sarcomes, moins fréquents, sont issus de cellules des tissus conjonctifs (exemple : cancer de l’os).</p><p class="ql-align-justify">&nbsp;</p><p class="ql-align-justify">Le traitement des tumeurs solides dépend des caractéristiques de la tumeur (ex : de la localisation de la tumeur, de son type histologique, de son stade, de la présence ou non de métastase).</p><p class="ql-align-justify">&nbsp;</p><p class="ql-align-justify">Le gène MET est un proto-oncogène c’est-à-dire que c’est un gène d’activité normale qui est susceptible, à la suite de modifications de sa molécule, d’avoir une activation anormale ce qui peut induire le développement de tumeur. Il est impliqué dans de nombreux cancers.</p><p class="ql-align-justify">&nbsp;</p><p class="ql-align-justify">Le TPX-0022 est une nouvelle molécule qui inhibe MET pour empêcher le développement des tumeurs. Il inhibe également d’autres gènes pouvant être impliqué dans le cancer.</p><p class="ql-align-justify">&nbsp;</p><p class="ql-align-justify">L’objectif de cette étude sera d’évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance, la pharmacocinétique et l’activité antitumorale de TPX-0022, chez des patients ayant des tumeurs solides avancées ou métastasées avec altérations de MET.</p><p class="ql-align-justify">&nbsp;</p><p class="ql-align-justify">L’étude se déroulera en 2 étapes.</p><p class="ql-align-justify">&nbsp;</p><p class="ql-align-justify">Lors de la 1ère étape, les patients recevront du TPX-0022. La dose de TPX-0022 sera progressivement augmentée par groupe de patients différents afin de déterminer la dose recommandée pour la 2ème étape. Une fois cette dose déterminée, une étude de l’effet de l’alimentation sur le comportement de TPX-0022 dans le corps sera réalisée.</p><p class="ql-align-justify">&nbsp;</p><p><br></p><p>Lors de la 2^ème étape, les patients seront répartis en plusieurs groupes selon leur maladie et les traitements qu’ils ont déjà reçus. Ils recevront le TPX-0022 à la dose recommandée déterminée lors de la 1^ère étape.</p>

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4195
• EudraCT/ID-RCB : 2019-002459-40
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03993873

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : <p class="ql-align-justify">A phase 1, open-label, multi-center, first-in-human study of the safety, tolerability, pharmacokinetics, and anti-tumor activity of TPX-0022, a novel MET/CSF1R/SRC inhibitor, in patients with advanced solid tumors harboring genetic alterations in MET.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1, non randomisée et multicentrique. L’étude se déroule en 2 étapes : 1- Etape 1 (escalade de dose) : les patients reçoivent du TPX-0022 PO selon un schéma d’escalade de dose. Une fois la dose recommandée pour la phase 2 déterminée, une sous-étude de l’effet de l’alimentation sur la pharmacocinétique de TPX-0022 est réalisée. 2- Etape 2 (expansion de cohortes) : Les patients sont répartis en 4 bras selon la maladie et les lignes de traitement précédentes et reçoivent du TPX-0022 PO à la dose recommandée pour la phase 2.&nbsp;<p class="ql-align-justify"><br>

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la sécurité d’emploi et la tolérance. Déterminer la dose maximale tolérée et/ou la dose recommandée pour la phase 2.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la sécurité d’emploi selon l’incidence d’évènements indésirables.
• Evaluer la concentration plasmatique maximale et l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps.
• Déterminer l’effet de l’alimentation sur la pharmacocinétique à dose unique (Cmax, AUC) à la dose recommandée pour la phase 2.
• Déterminer le taux de réponse objective préliminaire.
• Déterminer le taux de bénéfice clinique.
• Déterminer le temps de réponse et la durée de réponse.
• Déterminer la réponse tumorale intracrânienne chez les patients ayant des métastases cérébrales mesurables.
• Déterminer la survie globale et la survie sans progression.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18.
• Confirmation histologique ou cytologique de tumeurs solides avancées et/ou métastatiques ayant des altérations génétiques de MET (ex : délétion de l'exon 14 (METΔex14), amplification, fusion ou mutation de la kinase activatrice), résistantes ou intolérantes au traitement standard ou pour lesquelles un traitement curatif n'est pas disponible. Les patients doivent avoir une altération génétique MET telle que déterminée par l'hybridation in situ fluorescente (FISH), la réaction en chaîne par polymérase quantitative (qPCR) ou le séquençage nouvelle génération (NGS).
• Patient présentant des tumeurs primaires asymptomatiques du système nerveux central ou des métastases cérébrales s'ils répondent aux critères spécifiés par le protocole.
• Existence d’une maladie mesurable ou évaluable selon RECIST v1.1.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Fonction adéquate des organes.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Tumeur solide locale avancée, candidate à un traitement curatif par chirurgie radicale et/ou radiothérapie ou chimiothérapie.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (soit active ou dans les six mois précédant l'inclusion): infarctus du myocarde, angor instable, pontage coronarien ou artériel périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (NYHA : classe ≥ II), accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire, bradycardie symptomatique, nécessité d'un traitement anti-arythmique. Dysrythmies cardiaques en cours de grade CTCAE v 5.0 ≥ 2.
• Infections actives cliniquement significatives connues non contrôlées par un traitement systémique (bactériennes, fongiques, virales).
• Présence ou antécédents de toute autre tumeur maligne primaire autre qu'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou de tout carcinome in situ correctement traité.
• Intervalle QT corrigé au repos (QTc) > 470 msec obtenu à partir de trois ECG, en utilisant la valeur QTc dérivée de la machine ECG clinique de dépistage ; toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos (ex : bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré, intervalle PR > 250 ms) ; tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels qu'une insuffisance cardiaque, un syndrome du QT long congénital, des antécédents familiaux de syndrome du QT long ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT.
• Neuropathie périphérique ≥ Grade 2.
• Chirurgie majeure à moins de quatre semaines du début du traitement.
• Sérologie VIH positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• Patients ayant un carcinome pulmonaire non à petites cellules avec altérations de MET : Présence d’oncogènes connus (ALK, ROS1 ou EGFR) conférant une sensibilité à des thérapies ciblées.
• Patients ayant un carcinome hépatocellulaire avec altérations de MET : Dysfonctionnement hépatique avec score de Child-Pugh ≥ classe A.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Toxicité limitant la dose. Dose maximale tolérée et/ou dose recommandée pour la phase 2.