Étude TRIDENT-1: étude de phase 1-2, évaluant la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et l’activité antitumorale du repotrectinib, chez des patients ayant une tumeur solide avancée et porteurs de réarrangements du gène ALK, ROS1 ou NTRK-3.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Tumeur solide localement avancée ou métastatique avec réarrangement du gène ALK, ROS1, NTRK1, NTRK2 ou NTRK-3.

Spécialité(s) :

  • Thérapies Ciblées

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

Turning Point Therapeutics

Etat de l'essai :

ouvert aux inclusions

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 27/02/2017
Fin d'inclusion prévue le : 31/12/2022
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: -
Tous pays: 500
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: -
Tous pays: 164

Résumé

<p class="ql-align-justify">Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquents puisqu’elles représentent 90% des cancers humains. On distingue 2 types de tumeurs : les carcinomes qui sont issus de cellules épithéliales (peau, muqueuses, glandes) (exemple&nbsp;: cancer du sein) et les sarcomes, moins fréquents, sont issus de cellules des tissus conjonctifs (exemple&nbsp;: cancer de l’os).<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">Le repotrectinib est un inhibiteur de plusieurs molécules liées au développement des tumeurs solides, tel que le récepteur de la kinase du lymphome anaplasique (ALK), l’oncogène c-ROS-1 (ROS1) et le récepteur tyrosine kinase neurotrophique (NTRK) types 1, 2 et 3.<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et l’activité antitumorale du repotrectinib chez des patients ayant une tumeur solide avancée et porteurs de réarrangements du gène ALK, ROS1 ou NTRK-3.<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">Les patients seront répartis en 6 groupes selon le type de mutation présente dans la tumeur et la présence d’un traitement préalable.<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">L’étude se déroulera en 2 étapes.<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">Lors de la 1<sup>ère</sup> étape de cette étude, les patients recevront du repotrectinib tous les jours. La dose de repotrectinib sera régulièrement augmentée afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la 2<sup>ème</sup> étape.<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">Durant la deuxième phase les patients recevront du repotrectinib PO à la dose la mieux adaptée déterminée lors de la première phase.<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF4274
  • EudraCT/ID-RCB : 2016-003616-13
  • Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03093116

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Non
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 1-2
  • Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Scientifique de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Contact public de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude multicentrique, en ouvert, de phase 1-2, menée pour la première fois chez l’homme évaluant la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et l’activité antitumorale de TPX-0005 chez des patients présentant des tumeurs solides avancées porteuses de réarrangements du gène ALK, ROS1 ou NTRK1-3 (TRIDENT-1).

Résumé à destination des professionnels : <p class="ql-align-justify">Il s’agit d’une étude de phase 1-2, non randomisée, en groupes parallèles et multicentrique.<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">Les patients sont répartis en 6 bras selon le type de mutation présente dans la tumeur et la présence d’un traitement préalable.<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">L’étude comprend 2 phases&nbsp;:<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">1- Phase 1&nbsp;: tous les patients reçoivent du repotrectinib PO selon un schéma d’escalade de dose jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">2- Phase 2&nbsp;: tous les patients reçoivent du repotrectinib PO à la dose recommandée établie lors de la phase 1, 1 fois par jour pendant 2 semaines. Puis les patients reçoivent le repotrectinib 2 fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">Après arrêt du traitement, les patients sont suivis jusqu’à ce qu’ils commencent un nouveau traitement anticancéreux.

Objectif(s) principal(aux) : - Phase 1 : déterminer les toxicités limitant la dose, la dose maximale tolérée et la dose recommandée pour la phase 2. - Phase 2 : déterminer le taux de réponse objective.

Objectifs secondaires :

  • PHASE 1 :
  • Évaluer la sécurité et la tolérance du repotrectinib à différentes doses.
  • Évaluer les profils pharmacocinétiques à dose unique et à doses répétées de repotrectinib.
  • Déterminer l’effet des aliments sur la pharmacocinétique de repotrectinib.
  • Déterminer le taux de réponse objective préliminaire et le taux de bienfait clinique.
  • Évaluer le potentiel du repotrectinib à induire un cytochrome P450 3A (CYP3A) en utilisant le midazolam comme substrat de sonde.
  • PHASE 2 :
  • Déterminer la durée de réponse, le délai de réponse et le taux de bienfait clinique.
  • Estimer la survie sans progression et la survie globale.
  • Évaluer la sécurité et la tolérance à la dose recommandée pour la phase 2.
  • Déterminer le taux de réponse objective intracrânienne et la survie sans progression dans le système nerveux chez des patients ayant des métastases cérébrales mesurables au départ.
  • Confirmer la pharmacocinétique du repotrectinib à la dose recommandée pour la phase 2.
  • Évaluer les symptômes liés au traitement et l’état de santé général en utilisant des résultats rapportés par les patients.

Critères d’inclusion :

  • Âge ≥ 18 ans.
  • Diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement d’une tumeur solide localement avancée ou métastatique avec réarrangement du gène ALK, ROS1, NTRK1-3.
  • Avoir une fusion de gènes ROS1, ALK ou NTRK1-3 documentée qui a été identifiée par un test local et qui a été confirmée de façon prospective par un laboratoire de diagnostic central sélectionné par le promoteur pour déterminer l’éligibilité moléculaire AVANT l’inclusion.
  • Tests de diagnostic effectués dans un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) ou équivalent.
  • Échantillons de tissus archivés ou de novo disponibles et/ou collectés avant l’inclusion.
  • Au moins une lésion cible mesurable, selon RECIST (v1.1).
  • Métastases asymptomatiques du SNC (traitées ou non) et/ou une carcinomatose leptoméningée asymptomatique ayant : besoin de stéroïdes à une dose stable ou décroissante (≤ 12 mg/jour de dexaméthasone ou équivalent) pendant au moins 14 jours ; besoin de doses stables de lévétiracétam (même dose pendant 14 jours) ; au moins 14 jours après la fin de la radiothérapie du cerveau entier ; au moins 7 jours après la fin de la radiochirurgie stéréotactique avant le début du traitement à l’étude.
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  • Espérance de vie ≥ 3 mois.
  • Période de sevrage de 5 demi-vies dans le cas d’un traitement antérieur par un ROS1 ITK ou un TRK ITK, une immunothérapie ou chimiothérapie systémique. Tous les effets indésirables de traitements antérieurs avec un ROS1 ou TRK ITK doivent être passés au grade ≤ 1 avant d’initier un traitement par repotrectinib.
  • Au moins 7 jours ou 5 demi-vies (selon la durée la plus courte) doivent s’être écoulés depuis la fin du traitement par le dernier inhibiteur de l’ALK (ALKi), du ROS1 (ROSi) ou du TRK (TRKi) avant d’initier le traitement par repotrectinib pour les participants inclus dans les cohortes d’expansion prétraitées par ITK. Tous les effets indésirables des traitements antérieurs par ALKi, ROS1i et TRKi doivent être passés au grade ≤ 1 avant d’initier le traitement par repotrectinib. Toutefois, le traitement le plus immédiat avant l’inclusion ne doit pas être un ITK.
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
  • Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS et phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LNS.
  • Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ XX%, intervalle QT corrigé ≤ XX msec (facteur de correction de Fredericia).
  • Fonction ionique : calcium sérique corrigé, magnésium, phosphate et potassium normaux ou grade CTCAT ≤ 1 avec ou sans supplémentation.
  • Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer et les patients masculins avec des partenaires « femmes en âge de procréer » enceintes ou non enceintes, pendant la durée de l’étude et au moins pendant 13 mois (pour les femmes en âge de procréer) ou 6 mois (pour les hommes) après la fin du traitement à l’étude.
  • Test de grossesse sérique négatif pendant la sélection pour les femmes en âge de procréer.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.
  • COHORTET EXP-1 : aucune exposition antérieure à un ROS1 ITK ; Jusqu’à une ligne antérieure de chimiothérapie ou d’immunothérapie.
  • COHORTE EXP-2 : progression de la maladie, qui ne répond pas ou intolérance à une ligne antérieure d’un ROS1 ITK; Les traitements ROS1 ITK autorisés sont : le crizotinib, le ceritinib, l’entrectinib ou le lorlatinib ; Une ligne antérieure de chimiothérapie à base de platine ou une ligne antérieure de chimiothérapie à base de platine en combinaison avec une immunothérapie avant ou après une ITK ROS1.
  • COHORTE EXP-3 : Progression de la maladie, qui ne répond pas ou intolérance à 2 lignes antérieures d’un traitement par ROS1 ITK ; Les TRK ITK autorisés sont : le crizotinib, le ceritinib, l’entrectinib, le lorlatinib, le brigatinib, le ensartinib ou le cabozantinib ; Une ligne antérieure de chimiothérapie à base de platine OU une ligne antérieure de chimiothérapie à base de platine en combinaison avec une immunothérapie pré-ITK ou post-ITK.
  • COHORTE EXP-4 : ne s'applique pas à la France car la France n'inscrira pas de patients dans cette cohorte.
  • COHORTE EXP-5 : Aucune exposition antérieure à un TRK ITK ; Toutes les lignes antérieures de chimiothérapie ou d’immunothérapie sont autorisées. La progression de la maladie sous traitement systémique antérieur est requise sauf s'il n'existe aucune alternative thérapeutique appropriée
  • COHORTE EXP-6 : progression de la maladie, qui ne répond pas ou intolérance à 1 ou 2 TRK ITK antérieurs ; Les TRK ITK autorisés sont : l’entrectinib, le larotrectinib ou le LOXO-195 ; Toute quantité de lignes antérieures de chimiothérapie ou d’immunothérapie est autorisée.

Critères de non inclusion :

  • Métastases cérébrales symptomatiques ou implication leptoméningée.
  • Infections actives connues nécessitant un traitement continu (bactérienne, fongique, virale, y compris la séropositivité).
  • Maladie gastro-intestinale (par ex. maladie de Crohn, colite ulcéreuse ou syndrome de l’intestin court) ou autres syndromes de malabsorption qui auraient un impact sur l’absorption des médicaments.
  • Neuropathie périphérique, paresthésie, vertiges, dysgueusie, faiblesse musculaire, ataxie de grade ≥ 2.
  • Antécédents de fibrose extensive, disséminée, bilatérale ou présence d’une fibrose interstitielle de grade CTCAE 3 ou 4, ou de maladie pulmonaire interstitielle, y compris des antécédents de pneumonite, de pneumonite d’hypersensibilité, de pneumonie interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle, de bronchiolite oblitérante et de fibrose pulmonaire. Les participants aux antécédents de pneumopathie radique ne sont pas exclus.
  • Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (active ou dans les 6 mois avant l’inclusion) : infarctus du myocarde, angine de poitrine instable, pontage coronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (New York Heart Association Classification Classe ≥ II), accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire, bradycardie symptomatique, besoin de médicaments antiarythmiques. Dysrythmies cardiaques en cours de grade CTCAE ≥ 2.
  • Antécédents de cancer qui a nécessité un traitement au cours des 2 dernières années, à l’exception du carcinome à cellules squameuses ou du carcinome basocellulaire de la peau, ou tout carcinome in situ qui a été entièrement réséqué.
  • Intervalle QT corrigé moyen au repos (intervalle ECG mesuré du début du complexe QRS jusqu’à la fin de l’onde T) pour fréquence cardiaque (QTc) > 470 msec obtenue de 3 ECG, en utilisant la valeur QTc dérivée de machine ECG clinique de la sélection
  • Toute anomalie cliniquement significative au niveau du rythme, la conduction ou la morphologie d’ECG au repos (par ex. bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque de troisième degré, bloc cardiaque de deuxième degré, intervalle PR > 250 msec.)
  • Tous les facteurs qui augmentent le risque de prolongation QTc ou le risque d’événements arythmiques comme l’insuffisance cardiaque, l’hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, des antécédents familiaux de syndrome du QT long ou toute médication concomitante connue pour prolonger l’intervalle QT.
  • L’utilisation actuelle ou le besoin anticipé de médicaments qui sont réputés être de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A.
  • Pour les patients participant à la sous-étude avec le midazolam : utilisation de médicaments qui sont réputés être de inhibiteurs ou inducteurs modérés du CYP3A dans les 2 semaines de l’administration initiale de midazolam et jusqu’à ce que la portion d’évaluation IM soit terminée le jour 15 de la 1ère cure.
  • Radiothérapie (sauf soins palliatifs pour soulager la douleur osseuse) dans les 2 semaines suivant l’entrée dans l’étude. L’irradiation palliative (≤ 10 fractions) doit avoir été effectuée au moins 48 heures avant l’entrée dans l’étude.
  • Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant le début du traitement par repotrectinib.
  • Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
  • Autre maladie psychiatrique ou médicale chronique ou aiguë grave ou anormalité de laboratoire qui peut accroître le risque lié à la participation à l’étude ou à l’administration du médicament expérimental ou qui peut interférer avec l’interprétation des résultats de l’étude et, de l’avis de l’investigateur, rendrait le participant inéligible pour entrer dans cette étude ou pourrait compromettre les objectifs du protocole de l’avis de l’investigateur et/ou de Turning Point Therapeutics.
  • Participation simultanée à un autre essai clinique thérapeutique.
  • Incapacité à avaler un traitement par voie orale.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : - Phase 1 : dose maximale tolérée et dose recommandée pour la phase 2. - Phase 2 : taux de réponse objective.

Carte des établissements