Etude TROPHAMET : étude de phase 1-2 visant à évaluer la sécurité et l’efficacité de l’avélumab associé au méthotrexate chez des patientes ayant une tumeur trophoblastique gestationnelle (TTG) de bas risque en 1ère ligne thérapeutique.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Tumeur trophoblastique gestationnelle de bas risque.

Spécialité(s) :

  • Imagerie
  • Chimiothérapie
  • Thérapies Ciblées

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans

Promoteur :

Hospices Civils de Lyon (HCL)

Etat de l'essai :

ouvert aux inclusions

Financement :

Merck Healthcare

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 12/02/2020
Fin d'inclusion prévue le : 12/06/2023
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: 26
Tous pays: -
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: -
Tous pays: -

Résumé

Les tumeurs trophoblastiques gestationnelles surviennent dans les suites d'une môle hydatiforme (15% des môles complètes et 3% des môles partielles), d'une fausse-couche spontanée (1/150) ou d'un accouchement (1/40 000). Les signes révélateurs sont une absence de normalisation ou une ré-ascension des taux sériques de choriogonadotrophine (hCG) totale après évacuation d'une môle hydatiforme (plus de 60 % des cas), des métrorragies persistantes inexpliquées après un avortement spontané ou une interruption volontaire de grossesse (IVG) (environ 30 % des cas) et très occasionnellement, des métrorragies inexpliquées dans les semaines ou mois suivant un accouchement normal ou une grossesse ectopique (environ 10 % des cas). Exceptionnellement, des métastases sont révélatrices chez une femme en période d'activité génitale. Le méthotrexate est un antagoniste de l'acide folique qui inhibe la réduction de l'acide folique et la prolifération des cellules tissulaires. Le méthotrexate pénètre dans la cellule par une voie de transport actif des folates réduits. Du fait de la polyglutamation du méthotrexate induit par l'enzyme folylpolyglutamylate synthétase (FPGS), la durée de l'effet cytotoxique de la substance active dans la cellule augmente. Le méthotrexate est une substance phase-dépendante dont la principale action est dirigée sur la phase S du cycle cellulaire. Il agit généralement de façon plus efficace sur les tissus en prolifération active tels que les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules fœtales, l'épithélium cutané, les muqueuses buccale et intestinale et les cellules de la vessie. Comme la prolifération des cellules malignes est plus importante que celles des cellules normales, le méthotrexate peut ralentir leur prolifération sans causer cependant de dommages irréversibles aux tissus sains. L'avélumab est un anticorps monoclonal humain de type immunoglobuline G1 (IgG1) dirigé contre le ligand de la protéine de mort programmée 1 (PD-L1). L'avélumab se lie au PD-L1 et bloque l'interaction entre le PD-L1 et ses récepteurs, PD-1 (protéine de mort programmée 1) et B7.1. Cela conduit à la suppression des effets inhibiteurs du PD-L1 sur les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques, rétablissant ainsi les réponses antitumorales des lymphocytes T. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité et l’efficacité de l’avélumab associé au méthotrexate chez des patientes ayant une tumeur trophoblastique gestationnelle (TTG) de bas risque en 1ère ligne thérapeutique. Une cure durera 2 semaines. Le méthotrexate sera administré en intra-musculaire le 1er jour, le 3ème, le 5ème et le 7ème jour en alternance avec l’acide folinique par voie orale le 2ème, le 4ème, le 6ème et le 8ème jour toutes les 2 semaines. L’avélumab est administré par voie IV (intraveineuse) le 1er jour (avant l’administration de méthotrexate). Le traitement sera répété pendant 3 mois (médiane) jusqu’à normalisation du taux d’hCG plus 3 cures (soit 4 mois ½). Le suivi à court terme sera de 1 mois après l’arrêt du traitement. Le suivi à long terme sera de 36 mois après l’arrêt du traitement.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF4162
  • EudraCT/ID-RCB : 2019-002814-38
  • Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04396223

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Non
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 1-2
  • Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Scientifique de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Contact public de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Essai de phase I/II avec Avélumab associé au METhotrexate chez des patientes atteintes de tumeur TROPHoblastique gestationnelle (TTG) de bas risque en 1ère ligne thérapeutique.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1-2 multicentrique. Une cure dure 2 semaines. Le méthotrexate est administré en intra-musculaire à J1, J3, J5 et J7 en alternance avec l’acide folinique PO à J2, J4, J6 et J8 toutes les 2 semaines. L’avélumab est administré par voie IV à J1 (avant l’administration de méthotrexate). Le traitement est répété pendant 3 mois (médiane) jusqu’à normalisation du taux d’hCG plus 3 cures (soit 4 mois ½). Le suivi à court terme est de 1 mois après l’arrêt du traitement. Le suivi à long terme est de 36 mois après l’arrêt du traitement.

Objectif(s) principal(aux) : - Phase 1 : confirmer la tolérance de l’association méthotrexate et avélumab. - Phase 2 : évaluer l’efficacité de l’association avélumab et méthotrexate sur la normalisation du taux d’hCG.

Objectifs secondaires :

  • Evaluer la fréquence des effets indésirables d’intérêt particulier et effets indésirables classiques liés au traitement, les effets indésirables de grade ≥ 3 liés au traitement.
  • Evaluer l’efficacité de l’association avélumab et méthotrexate sur la survie sans résistance, sur la survie sans rechute et sur la survie globale.
  • Obtenir des données de recherche translationnelle sur l’évolution du phénotype et des fonctions des cellules NK sériques en cours de traitement, l’impact de la flore microbienne vaginale et fécale sur l’efficacité, ainsi que l’analyse de la charge mutationnelle tumorale.

Critères d’inclusion :

  • Femmes d’âge > 18 ans.
  • Tumeur trophoblastique gestationnelle de bas risque selon le score FIGO (score FIGO ≤ 6) avec indication de méthotrexate en 1ère ligne thérapeutique.
  • Indice de performance ≤ 2 (OMS).
  • Espérance de vie attendue ≥ 16 semaines.
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L ; plaquettes ≥ 100 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL (éventuellement après transfusion).
  • Fonction rénale : taux de bilirubine ≤ 1,5 x LNS ; transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS pour les patientes avec des métastases hépatiques).
  • Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer 28 jours avant le début de l’étude, puis pendant toute l’étude et au moins 12 moins après la dernière prise d’avélumab.
  • Confirmation de l’absence de grossesse par hystérectomie antérieure ou si taux d’hCG ≥ 2 000 UI/L avec absence de sac gestationnel intra ou extra-utérin à l’échographie pelvienne ou si taux d’hCG < 2 000 UI/L lors d’une première mesure et augmentation du taux d’hCG < 100 % lors d’une 2ème mesure faite 72h après.
  • Affiliation à un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Métastases cérébrales sauf si métastases traitées localement et stables pendant au moins 2 semaines avant l’inclusion ; absence de symptôme neurologique lié aux métastases cérébrales ; pas de corticoïdes, sauf si dose stable ou en décroissance < 10 mg/jour de prednisone.
  • Pathologies incompatibles avec l’avélumab, en particulier l’insuffisance cardiaque congestive, la détresse respiratoire, l’insuffisance hépatique, l’épilepsie non contrôlée et l’allergie.
  • Ulcère de la cavité buccale et ulcère gastro-intestinal actif connu.
  • Fibrose pulmonaire ou pneumopathie d’origine immunitaire.
  • Maladie auto-immune qui pourrait e dégrader avec un immunostimulant, à l’exception du diabète de type I, vitiligo, psoriasis, hypo ou hyperthyroïdie qui sont acceptés si non traités par médicament immunosuppresseur.
  • Patiente ayant un deuxième cancer primitif, à l’exception des cancers de la peau non-mélanomes ayant été traités, des cancers in situ du col utérin ayant bénéficié d’un traitement curatif ou d’autres tumeurs solides ayant bénéficiées d’un traitement curatif, avec aucun signe de maladie depuis au moins 5 ans.
  • Pathologies cardiovasculaires significatives actives sévères selon l’avis de l’investigateur telles que infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant l’inclusion.
  • ECG de repos avec QTc > 470 msec sur 2 ou plusieurs points de temps dans un délai de 24 heures ou antécédents familiaux de syndrome du QT long. Torsades de pointes, arythmies (y compris tachyarythmie ventriculaire soutenue et fibrillation ventriculaire, bradycardie définie comme FC < 50), bloc de branche droite et hémi bloc antérieur gauche (bloc bi fasciculaire), angor instable, pontage coronarien / périphérique, icardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire ou embolie pulmonaire symptomatique.
  • Traitement antérieur avec des anticorps anti-PD1, anti-PDL1, anti-PD-L2, anti-CD137, ou anti-CTLA4.
  • Antécédent de chimiothérapie systémique, radiothérapie (sauf à visée palliative), dans les 2 semaines à partir de la dernière dose avant les médicaments de l’étude. Possibilité d’avoir une dose stable de bisphosphonates pour des métastases osseuses, avant et pendant l’étude, tant que ceux-ci ont commencé au moins 4 semaines avant le traitement avec les médicaments de l’étude.
  • Traitement en cours avec d’autres médicaments expérimentaux.
  • Vaccination par vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant le début du traitement dans l’étude.
  • Traitement par immunosuppresseurs dans les 7 jours précédant le début du traitement, sauf administration intranasale, inhalée, topique ou locale ; corticoïdes par voie systémique à dose physiologique ≤ 10 mg/jour avec prednisone ou équivalent ; prémédication de réaction d’hypersensibilité.
  • Antécédent de transplantation d’organe, incluant allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (sauf autogreffe de cellules souches hématopoïétiques).
  • Traitement concomitant avec anticoagulant oral de type antivitamine K.
  • Hypersensibilité au méthotrexate ou à l’un des excipients.
  • Réactions connues d’hypersensibilité graves aux anticorps monoclonaux, antécédents d’anaphylaxie, asthme non contrôlé.
  • Toute condition pouvant empêcher la patiente de se conformer aux contraintes du protocole.
  • Abus d’alcool.
  • Patiente sous mesure de protection juridique.
  • Syndrome occlusif du colon, maladie auto-immune, maladie inflammatoire ou autres troubles gastro-intestinaux ne permettant pas une prise médicamenteuse par voie orale tels qu’une malabsorption.
  • Sérologie VHB, VHC ou VIH positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : - Phase 1 : nature, nombre et grade des effets indésirables. - Phase 2 : proportion de patientes avec une normalisation de l’hCG qui permet l’arrêt du traitement.

Carte des établissements