Etude TUC-TOC : étude de phase 2 visant à évaluer l’efficacité de l'association du tucatinib, de l’etoposide oral (VP16) et du trastuzumab chez des patients ayant un cancer du sein métastatique HER2 après progression sous tucatinib-capecitabine-trastuzumab ou toxicité liée à la capecitabine.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Cancer du sein

Spécialité(s) :

  • Chimiothérapie
  • Thérapies Ciblées
  • Immunothérapie - Vaccinothérapie

Sexe :

femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

Institut Curie

Etat de l'essai :

ouvert aux inclusions

Financement :

SeaGen

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : 30/11/2023
Ouverture effective le : 19/12/2023
Fin d'inclusion prévue le : 30/11/2026
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: 66
Tous pays: 66
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: 10
Tous pays: 10

Résumé

Le cancer du sein métastatique HER2-positif est une forme de cancer du sein caractérisée par la surexpression de la protéine HER2 (récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain). Cette protéine joue un rôle crucial dans la croissance et la division des cellules cancéreuses. Environ 15-20% des cancers du sein sont HER2-positifs. Les cellules cancéreuses expriment un excès de la protéine HER2, ce qui les rend plus agressives et favorise leur croissance rapide. Le traitement du cancer du sein métastatique HER2-positif est multimodal et peut inclure une combinaison de thérapies ciblées, de chimiothérapie, de thérapie hormonale et de radiothérapie. Le trastuzumab est un anticorps qui se fixe à la protéine HER2 et l'inhibe, empêchant ainsi les cellules cancéreuses de croître. De même le tucatinib est une molécule qui inhibe l'HER2. L'étoposide est un agent chimiothérapeutique cytotoxique. Il agit en inhibant l'enzyme topoisomérase II, ce qui entraîne des cassures dans l'ADN des cellules cancéreuses et empêche leur réplication et leur croissance. Le but de cette étude est d'évaluer l'efficacité d'un traitement associant l’etoposide oral (VP16), le ucatinib, et le trastuzumab chez des patients ayant un cancer du sein métastatique HER2 après progression sous traitement par tucatinib, capecitabine et trastuzumab ou suite à une toxicité liée à la capecitabine. Tous les patients inclus recevront l'association de tucatinib, VP16 oral, trastuzumab, pendant un maximum de 12 mois ou jusqu'à la progression, intolétance au traitement, retrait du consentement du patient, décision de l'investigateur, perte de suivi, décès, non-conformité du patient ou arrêt de l'étude par le promoteur. Les évaluations tumorales devront être effectuées selon les critères RECIST v1.1 à l'inclusion et toutes les 6 semaines (± 7 jours) pendant les 24 premières semaines, puis toutes les 9 semaines (± 7 jours).

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF-005193
  • EudraCT/ID-RCB : 2022-500743-20-00
  • Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05955170

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Non
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 2
  • Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Scientifique de l'essai

François-Clément BIDARD

26 rue d'Ulm,
75005 Paris,

01 44 32 46 70

http://curie.fr/

Contact public de l'essai

François-Clément BIDARD

26 rue d'Ulm,
75005 Paris,

01 44 32 46 70

http://curie.fr/

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Tucatinib en combinaison avec etoposide oral (VP16) et trastuzumab chez les patients atteints de cancer du sein métastatique HER2 positif après progression sous tucatinib-capecitabine-trastuzumab ou toxicité liée à la capecitabine: une étude de phase II multicentrique.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 2 non randomisée et multicentrique. L'étude comporte 2 parties successives : 1- Partie 1 : évaluation de la tolérance de l’association pour confirmer la dose recommandée: une dose D est évaluée ; c’est seulement en cas de taux de toxicité jugée inacceptable à la dose D, qu’une dose D-1 est investiguée. 2- Partie 2 : évaluation de l’efficacité de l’association à la dose recommandée. Les patients sont traités par VP16 oral à la dose recommandée détreminée dans la partie 1. Des réductions de dose sont autorisées sur les cycles suivants en cas de toxicité.  Les patients reçoivent tous l'association de tucatinib, VP16 oral, trastuzumab, pendant un maximum de 12 mois ou jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable, retrait du consentement du patient, décision de l'investigateur, perte de suivi, décès, non-conformité du patient ou arrêt de l'étude par le sponsor. Les évaluations tumorales doivent être effectuées selon les critères RECIST v1.1 à l'inclusion et toutes les 6 semaines (± 7 jours) pendant les 24 premières semaines, puis toutes les 9 semaines (± 7 jours) jusqu'à la progression documentée de la maladie, le retrait du consentement ou le décès.

Objectif(s) principal(aux) : Évaluer l’efficacité par le taux de réponse objective (ORR) dans les 6 premiers mois après le début du traitement.

Objectifs secondaires :

  • Evaluer la tolérance et le profil de sécurité.
  • Evaluer l'efficacité en termes de survie sans progression (PFS) et de survie globale (OS).
  • Evaluer l'efficacité en termes de durée de réponse (DoR), de temps jusqu'à réponse (TTR).
  • Evaluer l'efficacité en termes de taux de bénéfice clinique.
  • Evaluer la qualité de vie.
  • Evaluer et comparer l'efficacité en termes de proportion de patients vivants et sans progression à 6 mois, de survie sans progression (PFS) et de survie globale (OS) dans les sous-groupes prédéfinis suivants : patients ayant progressé lors d'un traitement antérieur par tucatinib-trastuzumab-capecitabine ou présentant une toxicité documentée/anticipée liée à la capecitabine, et patients sans progression ni toxicité ; les patients présentant des métastases cérébrales et les patients sans métastases cérébrales.
  • Évaluer la pharmacocinétique du tucatinib et du VP16 oral lorsqu'ils sont administrés en association.
  • Identifier les biomarqueurs potentiels de la réponse et du mécanisme de résistance par l'analyse de l'ADN tumoral circulant (ctDNA).
  • Identifier les biomarqueurs potentiels de la réponse, y compris la co-amplification de TOP2A et HER2.

Critères d’inclusion :

  • Âge > 18 ans.
  • Carcinome mammaire HER2+ confirmé histologiquement (conformément aux recommandations ASCO/CAP) avec tissu tumoral archivé disponible.
  • Progression de la maladie sous tucatinib-capecitabine-trastuzumab OU contre-indication médicale à l'initiation ou à la poursuite de la capecitabine en association avec le tucatinib-trastuzumab (décision de l'investigateur basée sur les antécédents médicaux du patient, un déficit en DPD et/ou une toxicité de grade 2 ou plus de la capecitabine).
  • Maladie mesurable, évaluée par RECIST v1.1.
  • Patients porteurs de métastases cérébrales sont éligibles : sauf si un traitement urgent est nécessaire ; si le temps écoulé depuis la WBRT est ≥ 21 jours avant la première dose de traitement, le temps écoulé depuis la SRS est ≥ 7 jours avant la première dose de traitement, ou le temps écoulé depuis la résection chirurgicale est ≥ 28 jours.
  • Avoir une espérance de vie d'au moins 3 mois.
  • Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
  • Les participants doivent être capables d'avaler des capsules.
  • Les participants doivent pouvoir et vouloir être disponibles pendant toute la durée de l'étude et accepter de suivre les procédures de l'étude.
  • L’historique de tout traitement du SNC doit être disponible pour permettre la classification des lésions cibles et non cibles.
  • Fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥ 50 % (dans les 4 semaines précédant l'inclusion).
  • Fonction hématologique (obtenue dans les 14 jours précédant le début du traitement) : numération absolue des neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL, numération plaquettaire ≥ 100 x 10^9/L.
  • Fonction hépatique (obtenue dans les 14 jours précédant le début du traitement) : bilirubine ≤ 1,5 x la LSN (sauf pour les patients ayant des antécédents documentés de maladie de Gilbert (≤ 2 x LSN)), alanine aminotransférase, et aspartate aminotransférase ≤ 2,5 x la LSN (pour les patients présentant des métastases hépatiques ≤ 5 x la LSN), phosphatase alcaline ≤ 3 x LSN (pour les patients présentant des métastases hépatiques, ≤ 5 X LSN).
  • Fonction rénale (obtenue dans les 14 jours précédant le début du traitement) : créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL (133 μmol/L) ou clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min (selon la formule Cockcroft-Gault).
  • Si le patient est une femme en âge de procréer (WCBP) : test de grossesse sérique négatif. La patiente doit être prête à utiliser des méthodes efficaces de contraception. Les patientes doivent être ménopausées, stériles chirurgicalement ou disposées à utiliser une méthode de contraception efficace jusqu'à au moins 6 mois après la fin du traitement de l'étude. Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable (par exemple, un préservatif) pendant l'étude et pendant 3 mois après la fin du traitement expérimental.
  • Les patients doivent être couverts par un régime d'assurance maladie.
  • Capacité à donner un consentement éclairé signé, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé et dans le protocole.

Critères de non inclusion :

  • Avoir été précédemment traité par : lapatinib dans les 12 mois précédant le début du traitement à l'étude (sauf dans les cas où le lapatinib a été administré pendant ≤ 21 jours et a été arrêté pour des raisons autres que la progression de la maladie ou une toxicité sévère) ; nératinib, afatinib, ou autre TKI HER2/ EGFR ou HER2 expérimental à un moment quelconque auparavant (sauf pour les patients déjà traités par tucatinib qui le poursuivent sans interruption).
  • Les patients qui sont prétraités par le tucatinib et qui reçoivent une dose réduite de tucatinib (<300mg deux fois par jour) ne sont pas éligibles pour la partie I de l’étude (innocuité de l’association).
  • Avoir utilisé un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou du CYP2C8 dans les 5 demi-vies de l'inhibiteur, ou avoir utilisé un inducteur puissant du CYP3A4 ou du CYP2C8 dans les 5 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
  • Patients incapables, pour quelque raison que ce soit, de recourir à une IRM du cerveau.
  • Métastases leptoméningées ou métastases cérébrales nécessitant un traitement symptomatique immédiat ou une corticothérapie à forte dose (≥2mg/jour dexaméthasone ou équivalent).
  • Avoir des crises généralisées ou partielles complexes mal contrôlées (> 1/semaine), ou une progression neurologique manifeste due à des métastases cérébrales, malgré un traitement dirigé vers le SNC.
  • Toute toxicité liée à des traitements anticancéreux antérieurs qui ne s'est pas résolue à un grade ≤ 1 au moment du début du traitement, à l'exception des cas suivants : alopécie et neuropathie (doivent s'être résolues à un niveau ≤ Grade 2) ; insuffisance cardiaque congestive (doit avoir été d'une sévérité ≤ grade 1 au moment de l'apparition et doit s'être résolue complètement), anémie (doit avoir atteint un niveau de gravité ≤ 2).
  • Les patients qui ont reçu une dernière dose de chimiothérapie IV dans les 21 jours, une dernière dose de chimiothérapie cytotoxique orale, une radiothérapie, une thérapie biologique ou une thérapie expérimentale dans les 14 jours précédant le début du traitement. Ceci ne s’applique pas pour les patients déjà sous tucatinib qu’ils poursuivent sans interruption.
  • Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant l’inclusion.
  • Avoir des preuves dans les 2 ans précédant le début du traitement de l'étude d'une autre malignité ayant nécessité un traitement systémique. Ceci ne s’applique pas pour les patients déjà sous tucatinib (qui le poursuivent sans interruption).
  • Utilisation concomitante d'autres agents pour le traitement du cancer ou d'un ou plusieurs agents expérimentaux.
  • Avoir un trouble systémique concomitant grave (par exemple, une infection active ou un trouble gastro-intestinal causant des symptômes cliniquement significatifs tels que des nausées, des vomissements, de la diarrhée ou une immunodépression profonde) qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la capacité du patient à respecter le protocole, y compris, mais sans s'y limiter, les cas suivants : avoir une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (HIV). infection active par le virus de l'hépatite B ou C (dépistage requis) ou ayant une pathologie hépatique chronique. insuffisance rénale sévère, pneumopathie interstitielle (ILD), dyspnée sévère au repos ou nécessitant une oxygénothérapie, maladie hépatique diagnostiquée avec une cirrhose Child-Pugh A ou supérieure ou antécédents de résection chirurgicale majeure impliquant l'estomac ou l'intestin grêle, ou maladie de Crohn ou colite ulcéreuse préexistante ou affection chronique préexistante entraînant une diarrhée cliniquement significative.
  • Avoir une maladie cardio-pulmonaire cliniquement significative telle que : une arythmie ventriculaire nécessitant un traitement. une hypertension non contrôlée (définie par une pression artérielle systolique persistante > 150 mm Hg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mm Hg sous médicaments antihypertenseurs), ou tout antécédent d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique. dyspnée grave au repos (grade CTCAE 3 ou supérieur) due à des complications d'une tumeur maligne avancée. hypoxie nécessitant une oxygénothérapie supplémentaire, sauf si l'oxygénothérapie est nécessaire uniquement pour une apnée obstructive du sommeil. présence d'un allongement du QTc de grade ≥ 2 sur l'ECG de dépistage. conditions susceptibles d'entraîner un allongement médicamenteux de l'intervalle QT ou une torsade de pointes. 1. Syndrome du QT long congénital ou acquis. 2. Antécédents familiaux de mort subite. 3. Antécédents d'allongement de l'intervalle QT induit par des médicaments. 4. Utilisation actuelle de médicaments présentant un risque associé connu et accepté d'allongement de l'intervalle QT.
  • Avoir subi un infarctus du myocarde ou un angor instable dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
  • Avoir besoin d'un traitement par warfarine ou autres dérivés de la coumarine (les anticoagulants non coumariniques sont autorisés).
  • Incapacité d'avaler des pilules ou maladie gastro-intestinale importante qui empêcherait l'absorption orale adéquate des médicaments.
  • Les femmes qui sont enceintes, qui allaitent ou qui planifient une grossesse.
  • Patient présentant une altération de l'état mental ou un trouble psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait un consentement éclairé valide du patient.
  • Personne privée de liberté ou placée sous un régime de protection légale avec représentation relative à la personne.
  • Incapacité à se conformer au suivi médical de l'essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Le taux de réponse objective (ORR) dans les 6 premiers mois après le début du traitement.

Carte des établissements