Etude UMBNRELLA : étude de phase 1-2 évaluant l'agent anti-TGFβ (SAR439459) ou le pomalidomide en association avec l'isatuximab et la dexaméthasone, chez des patients ayant un myélome multiple récidivant ou réfractaire (RRMM).

Résumé

<span style="color: black;">Le myélome multiple est un cancer de la moelle osseuse se caractérisant par la production de cellules du plasma anormales, les plasmocytes.</span> Malgré le développement de nouvelle thérapie, le traitement contre le myélome multiple reste peu efficace pour beaucoup de patients. Il est donc nécessaire de trouver de nouvelles voies thérapeutiques, notamment pour les patients réfractaires. <span style="color: black;">Le but de cette étude est d’évaluer l'isatuximab avec ou sans dexaméthasone en association avec de nouveaux agents par rapport à l'isatuximab avec pomalidomide et dexaméthasone dans le myélome multiple récidivant ou réfractaire (RRMM).</span> <span style="color: black;">Les patients seront répartis en 4 groupes d’étude.</span> <span style="color: black;">Sous-étude 1(groupe contrôle)&nbsp;: les patients recevront l’isatuximab, associé au pomalidomide et à la dexaméthasone.</span> <span style="color: black;">Sous-étude 2&nbsp;(terminée) : </span> <span style="color: black;">Pour la partie 1&nbsp;; les patients recevront le SAR439459 en association avec l'isatuximab et la dexaméthasone, 2&nbsp;niveaux de dose (DL) de SAR439459 seront testés.</span> <span style="color: black;">Pour la partie 2&nbsp;; les patients recevront le SAR439459 (à la dose définie en partie 1) associé à l'isatuximab et à la dexaméthasone. </span> <span style="color: black;">A la cure 1, la première administration de SAR439459 (J1) précédera l'isatuximab d'une semaine (la première dose d'isatuximab aura lieu à la cure 1 J8).</span> <span style="color: black;">Sous-étude 3&nbsp;(terminée) : </span> <span style="color: black;">Partie 1&nbsp;: les patients recevront le belantamab mafodotin (plusieurs doses seront testées) associé à l'isatuximab et à la dexaméthasone.</span> <span style="color: black;">Partie 2 : les patients recevront le belantamab mafodotin à la dose validée en partie 1, associé à l’isatuximab et la dexaméthasone.</span> <span style="color: black;">Sous-étude 4&nbsp;:</span> <span style="color: black;">Partie 1a&nbsp;: il s’agit d’une partie d’escalade de dose, 2 doses de SAR444245 seront testées, associées à l’isatuximab.</span> <span style="color: black;">Partie 1b, optimisation de dose&nbsp;: les patients recevront le SAR444245, associé à l’isatuximab.</span> <span style="color: black;">Partie 2, extension de dose&nbsp;: la dose de SAR444245 définie en partie 1 sera administrée aux patients, associée à l’isatuximab.</span>

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4458
• EudraCT/ID-RCB : 2020-003024-16
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04643002

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Phase 1-2 trial evaluating anti-TGFβ agent (SAR439459) or pomalidomide in combination with isatuximab and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM).

Résumé à destination des professionnels : <span style="color: black;">Il s’agit d’une étude de phase 1/2, randomisée, en ouvert, multicentrique.</span> <span style="color: black;">Les patients sont randomisés en 4 groupes d’étude.</span> <span style="color: black;">Sous-étude 1&nbsp;: les patients reçoivent l’isatuximab, intraveineuse (IV) hebdomadaire (QW) pendant la première cure de 4 semaines, suivie de Q2W (cures suivantes) associé au pomalidomide PO de manière quotidienne du J1 au J21 et à la dexaméthasone PO QW.</span> <span style="color: black;">Sous-étude 2&nbsp;(terminée) : </span> <span style="color: black;">Partie 1&nbsp;: les patients reçoivent le SAR439459 en association avec l'isatuximab QW pendant 5 semaines (cure 1), suivie d'administrations Q2W (aux cures suivantes) et la dexaméthasone sera administrée QW PO, 2&nbsp;niveaux de dose (DL) de SAR439459 par voie intraveineuse (IV) sont testées Q2W.</span> <span style="color: black;">Partie 2 : les patients reçoivent le SAR439459, IV Q2W et l'isatuximab, IV QW pendant 5 semaines (cure 1), suivie d'administrations Q2W (aux cures suivantes) et la dexaméthasone sera administrée QW PO. </span> <span style="color: black;">A la cure 1, la première administration de SAR439459 (J1) précédera l'isatuximab d'une semaine (la première dose d'isatuximab aura lieu à la cure 1 J8).</span> <span style="color: black;">Sous-étude 3&nbsp;(terminée) : </span> <span style="color: black;">Partie 1&nbsp;: les patients reçoivent le belantamab mafodotin QW4 ou dose de désescalade QW8, associé à l'isatuximab, intraveineuse (IV) hebdomadaire (QW) pendant la première cure de 4 semaines, suivie de Q2W (aux cures suivantes) et à la dexaméthasone QW PO.</span> <span style="color: black;">Partie 2 : les patients reçoivent l'isatuximab, intraveineuse (IV) hebdomadaire (QW) pendant la première cure de 4 semaines, suivie de Q2W (cures suivantes) avec le belantamab mafodotin IV Q4W ou Q8W et la dexaméthasone QW PO.</span> <span style="color: black;">Sous-étude 4&nbsp;:</span> <span style="color: black;">Partie 1a&nbsp;: il s’agit d’une partie d’escalade de dose, 2 doses de SAR444245 IV sont testées Q2W, associées à l’isatuximab, IV, QW pendant la première cure de 4&nbsp;semaines, suivie de Q2W (cures suivantes).</span> <span style="color: black;">Partie 1b, optimisation des doses&nbsp;: les patients reçoivent le SAR444245 IV Q2W, associé à l’isatuximab, IV, QW pendant la première cure de 4&nbsp;semaines, suivie de Q2W (aux cures suivantes).</span> <span style="color: black;">Partie 2, extension de dose&nbsp;: la dose de SAR444245 IV Q2W définie en partie 1 est administrée aux patients, associée à l’isatuximab, IV, QW pendant la première cure de 4&nbsp;semaines, suivie de Q2W (aux cures suivantes).</span>

Objectif(s) principal(aux) : Déterminer la dose recommandée de nouveaux agents lorsqu'ils sont associés à l'isatuximab avec ou sans dexaméthasone (partie 1) et démontrer l'efficacité (partie 2).

Objectifs secondaires :

• Évaluer le taux de réponse global (ORR) dans chaque bras de traitement.
• Évaluer le taux de bénéfice clinique (CBR) dans chaque bras de traitement.
• Évaluer la durée de la réponse (DOR) dans chaque bras de traitement.
• Évaluer le délai avant la première réponse (TT1R) dans chaque bras de traitement.
• Évaluer le délai avant la meilleure réponse (TTBR) dans chaque bras de traitement.
• Évaluer l'innocuité et la tolérabilité dans chaque bras de traitement.
• Évaluer la survie sans progression (SSP) dans chaque bras de traitement.
• Évaluer la survie globale (SG) dans chaque bras de traitement.
• Évaluer l'immunogénicité potentielle de l'isatuximab et des nouveaux agents, le cas échéant.
• Caractériser la pharmacocinétique de l'isatuximab et de nouveaux agents.
• Évaluer les symptômes liés à la maladie et au traitement, la qualité de vie liée à la santé spécifique au cancer et à la maladie, l'impact global des effets secondaires et confirmer/établir des scores de changement cliniquement significatifs pour les évaluations des résultats cliniques (COA)/scores de domaine.
• Évaluer le fonctionnement visuel rapporté par le patient.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Les participants atteints de MM récidivant ou réfractaire qui ont reçu au moins 3 lignes antérieures de traitement pour le MM, y compris des IP et des IMiD ou au moins 2 lignes antérieures si au moins une de ces lignes consistait en 2 régimes multi-agents ou plus (p. greffe de cellules souches suivie d'un entretien).
• RRMM avec maladie mesurable.
• Protéine M sérique ≥ 0,5 g/dL mesurée par immunoélectrophorèse des protéines sériques et/ou protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 ; Chaîne légère libre sérique (sFLC) MM sans protéine M mesurable dans le sérum ou l'urine selon les critères précédents (chaîne légère libre d'Ig sérique ≥ 10 mg/dL et rapport de chaîne légère libre d'Ig kappa lambda anormal < 0,26 ou > 1,65).
• Les hommes ou les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception.
• Sous-étude 1,2 et 3 : Traitement anti-CD38 naïf ou exposition antérieure à de tels médicaments sans être réfractaire mais avec un sevrage d'au moins 6 mois après la dernière dose. "Réfractaire" est défini comme progressant dans les 60 jours suivant la dernière dose de thérapie de ciblage anti-CD38.
• Sous-étude 4 : les patients doivent avoir reçu un traitement par anti-CD38 ou anti-BCMA.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 50 x 10^9/L, hémoglobine ≥ 8 g/dL.
• Fonction hépatique : transaminases et phosphatases alcalines ≤ 3 x LSN, bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN sauf pour le syndrome de Gilbert connu dans lequel la bilirubine directe doit être ≤ 2,5 x LSN.
• Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min.
• Consentement éclairé écrit signé.

Critères de non inclusion :

• Amylose systémique primaire à chaîne légère amyloïde, leucémie à plasmocytes, gammapathie monoclonale de signification indéterminée ou myélome couvant.
• Infection non contrôlée dans les 14 jours précédant la randomisation.
• Maladie cardiaque (y compris valvulaire) ou vasculaire cliniquement significative dans les 3 mois précédant la randomisation, p. ex., infarctus du myocarde, angor instable, coronarienne (p. ex., pontage aortocoronarien, intervention coronarienne percutanée) ou revascularisation de l'artère périphérique, fraction d'éjection ventriculaire gauche < 40 % , insuffisance cardiaque Classes III et IV de la New York Heart Association, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, embolie pulmonaire, autre événement thromboembolique ou arythmie cardiaque (grade 3 ou supérieur selon NCI CTCAE version 5.0).
• Maladie connue liée au syndrome d'immunodéficience acquise ou maladie connue du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) nécessitant un traitement antiviral ou une hépatite A active.
• Infection VIH, VHB ou VHC active.
• L'un des éléments suivants dans les 3 mois précédant la randomisation : ulcère peptique résistant au traitement, œsophagite ou gastrite érosive, maladie infectieuse ou inflammatoire de l'intestin.
• Deuxième tumeur maligne autre que le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou le carcinome in situ, à moins qu'ils ne soient traités avec succès à visée curative pendant plus de 3 ans avant la randomisation.
• Tout traitement médicamenteux anti-MM dans les 14 jours précédant la randomisation, y compris la dexaméthasone.
• Participants présentant une contre-indication au traitement.
• Vaccination avec un vaccin vivant 4 semaines avant le début de l'étude.
• Patients atteints d'hypercalcémie de grade 3 ou 4.
• Sous-étude 1: Syndrome de malabsorption ou toute affection pouvant avoir un impact significatif sur l'absorption du pomalidomide.
• Sous-étude 1: Pour les 10 premiers participants : Poids corporel ≤70 kg.
• Sous-étude 2: antécédents de carcinome basal ou épidermoïde (SCC) de la peau ou de carcinome in situ du col de l'utérus réséqué / ablaté, ou d'autres tumeurs locales, même si elles sont considérées comme guéries par un traitement local.
• Sous-étude 2: doses thérapeutiques d'anticoagulants ou d'agents antiplaquettaires dans les 7 jours précédant la première dose de SAR439459.
• Sous-étude 3: mpaladie épithéliale cornéenne actuelle, sauf kératopathie ponctuée légère.
• Sous-étude 3: précédant traitement avec du belantamab mafodotin.
• Sous-étude 4: Antécédent de crise convulsive.
• Sous-étude 4: Les patients recevant actuellement des médicaments à index thérapeutique étroit métabolisés par voie hépatique (p. ex., digoxine, warfarine) s'ils ne peuvent pas être étroitement surveillés.
• Sous-étude 4: Atteinte du système nerveux central ou leptoméningite.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Les toxicités limitant la dose (partie 1) et taux de très bon taux de réponse partielle ou mieux (partie 2).