Étude V937-013 : étude de phase 1b-2, évaluant la sécurité, la tolérance et l'efficacité du coxsackievirus A21 (V937) associé au pembrolizumab, chez des patients ayant des tumeurs solides avancées, métastatiques ou récurrentes.  

Résumé

<p class="ql-align-justify">Les tumeurs malignes (ou cancers) solides désignent des amas plus ou moins volumineux de cellules cancéreuses, résultant d’une multiplication excessive de celles-ci.<p class="ql-align-justify">Au début de la maladie, ces cancers solides sont plutôt localisés, rendant ainsi la prise en charge moins compliquée.<p class="ql-align-justify">En revanche lors des stades plus avancés de la maladie, les cellules cancéreuses vont se disperser dans d’autres organes et former des métastases, affectant ainsi l’efficacité du traitement initialement mis en place.<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">L’arsenal thérapeutique comporte une grande diversité, comprenant la chimiothérapie, la radiothérapie, les thérapies ciblées, l’immunothérapie, l’hormonothérapie, la chirurgie.<p class="ql-align-justify"><em>&nbsp;</em><p class="ql-align-justify">Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal utilisé en immunothérapie pour sa capacité à stimuler le système immunitaire contre les cellules cancéreuses.<p class="ql-align-justify">Le coxsackievirus A21 est un virus oncolytique ayant démontré des propriétés anticancéreuses en monothérapie par sa capacité à infecter préférentiellement les cellules tumorales, entraînant leur destruction, ce qui semble provoquer une réponse immunitaire antitumorale systémique.<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité, la tolérance et la sécurité d’emploi du coxsackievirus A21 associé au pembrolizuma, chez des patients ayant des tumeurs solides avancées, métastatiques ou récurrentes. &nbsp;<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">Les patients seront répartis en 5 groupes (A, B, C, D et E) selon le type de cancer et l’étude comprendra 2 parties.<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">Lors de la 1ère partie, les patients des groupes A, B et C recevront 8 cures de coxsackievirus A21 et 35 cures de pembrolizumab. <p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">Lors de la 2ème partie, les traitements seront administrés en 2 étapes.<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">- Etape 1&nbsp;: trois groupes de patients ayant un cancer solide avec des métastases hépatiques recevront 8 cures de coxsackievirus A21 et 35 cures de pembrolizumab. La dose de coxsackievirus A21 sera régulièrement augmentée par groupe de patients afin de déterminer la dose recommandée à administrer lors de l’étape 2.<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">- Etape 2&nbsp;: les patients des groupes D et E recevront 8 cures de coxsackievirus A21 à la dose recommandée déterminée lors de l’étape 1 et 35 cures de pembrolizumab. <p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">La 1ère cure de traitement est de 28 jours, puis les traitements sont répétés lors de cure de 21 jours.<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">Les patients seront suivis pendant une durée maximale d’environ 5 ans.<em> </em>

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4343
• EudraCT/ID-RCB : 2020-001908-42
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04521621

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A phase 1b/2 clinical study of intratumoral administration of V937 in combination with pembrolizumab (MK-3475) in participants with advanced/metastatic solid tumors.

Résumé à destination des professionnels : <p class="ql-align-justify">Il s’agit d’une étude de phase 1b-2, en ouvert, en groupes parallèles et multicentrique.<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">Les patients sont répartis en 5 cohortes en fonction du type de cancer.<p class="ql-align-justify">- Cohorte A&nbsp;: cancer du sein triple négatif<p class="ql-align-justify">- Cohorte B&nbsp;: carcinome épidermoïde de la tête et du cou<p class="ql-align-justify">- Cohorte C&nbsp;: carcinome épidermoïde cutané <p class="ql-align-justify">- Cohorte D&nbsp;: carcinome hépatocellulaire<p class="ql-align-justify">- Cohorte E&nbsp;: carcinome gastrique<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">L’étude se déroule en 2 phases&nbsp;:<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">1- Phase 1&nbsp;: les patients des cohortes A, B et C reçoivent 8 cures de coxsackievirus A21 en intratumoral et 35 cures de pembrolizumab IV.<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">2- Phase 2&nbsp;: cette phase se déroule en 2 étapes&nbsp;:<p class="ql-align-justify">- Etape 1 (escalade dose)&nbsp;: 3 groupes de patients ayant un cancer solide avec des métastases hépatiques reçoivent 8 cures de coxsackievirus A21 en intratumoral et 35 cures de pembrolizumab IV selon un schéma d’escalade de dose.<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">- Etape 2&nbsp;: Les patients des cohortes D et E reçoivent 8 cures de coxsackievirus A21 en intratumoral et 35 cures de pembrolizumab IV, à la dose recommandée établie lors de l’étape précédente.<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">La 1ère cure de traitement est de 28 jours, puis les traitements sont répété lors de cure de 21 jours.<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">Les patients sont suivis pendant une durée maximale d’environ 5 ans.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer l’efficacité, l’innocuité et la tolérance du coxsackievirus A21 associé au et pembrolizumab.

Objectifs secondaires :

• Évaluer la survie sans progression selon les critères RECIST v1.1. et iRECIST.
• Évaluer la durée de la réponse selon les critères RECIST v1.1. et iRECIST.
• Évaluer le taux de réponse objective selon les critères iRECIST
• Évaluer la survie globale.
• Évaluer la proportion de patients ayant connu un ou plusieurs événements indésirables, ou ayant abandonné l'étude en raison d'un événement indésirable lors de la 1ère partie de l’étude.
• Évaluer le taux de réponse globale chez les patients ayant un cancer solide avec métastases hépatiques, selon les critères RECIST v1.1.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Maladie localement avancée qui ne peut faire l’objet d’une intervention chirurgicale ou d’une radiothérapie ; ou une tumeur solide avancée/métastatique de stade IV.
• Diagnostic d'une tumeur solide avancée/métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement.
• Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonctionnement adéquat des organes.
• Contraception efficace (ou abstinence), pour les patients de sexe masculin pendant la durée de l’étude et pendant au moins 120 jours après la fin du traitement à l’étude, sauf si azoospermie.
• Contraception efficace (ou abstinence), conformes aux réglementations locales, pour les patientes de sexe féminin en âge de procréer, soit être abstinente de tout rapport hétérosexuel comme mode de vie préféré et habituel, pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 120 jours après la fin du traitement.
• Partie 1 : Au moins une lésion injectable se prêtant à une injection et/ou à une biopsie.
• Cohorte A : cancer du sein localement récurrent, inopérable ou métastatique traité par au moins une thérapie antérieure dans le cadre métastatique, avec atteinte cutanée et/ou lésions sous-cutanées ou ganglions lymphatiques accessibles se prêtant à une injection locale (une exception serait autorisée pour tout patient ne pouvant pas recevoir une chimiothérapie) ; Le patient doit avoir un diagnostic de cancer du sein triple négatif.
• Cohorte B : carcinome épidermoïde avancé ou métastatique de la tête et du cou (HNSCC), de la cavité buccale (confirmé histologiquement), de l'oropharynx, de l'hypopharynx et/ou du larynx, considéré comme incurable et/ou traité avec au plus traitement auparavant ; Les tumeurs PD-L1+ ; Documentation du statut HPV pour les cancers oropharyngés (d'autres sous-types de HNSCC peuvent soumettre un test HPV, mais ce n'est pas obligatoire).
• Cohorte C : carcinome épidermoïde cutané confirmé histologiquement comme site primaire de maladie ; Maladie récurrente/métastatique uniquement ; Maladie localement avancée uniquement : doit être inéligible à une résection chirurgicale selon les critères de l'étude, et doit avoir reçu au préalable une radiothérapie sur le site index ou être jugé inéligible à la radiothérapie.
• Escalade de dose : tumeur solide avancée/métastatique confirmée par l'histologie, qui a progressé avec tous les traitements connus pour apporter un bénéfice clinique ; Lésion(s) hépatique(s) métastatique(s) ne dépassant pas un tiers du volume total du foie et au moins une lésion hépatique injectable.
• Cohorte D : carcinome hépatocellulaire (HCC) avancé après progression ou intolérance au sorafénib ou au lenvatinib, sans possibilité de traitement curatif ; Diagnostic de HCC confirmé par radiologie, histologie ou cytologie ; Score de classe A de Child-Pugh ; Si antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC), il doit avoir suivi avec succès un traitement contre cette maladie ; Si atteint d'hépatite B contrôlée (traitée), il sera autorisé à condition qu'il réponde aux critères spécifiés par le protocole ; Positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBs), et avec une charge virale de VHB inférieure à 100 UI/mL, et ne nécessite pas de prophylaxie antivirale contre le VHB.
• Cohorte E : diagnostic confirmé par l'histologie ou la cytologie d'un adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-œsophagienne localement avancé, non résécable ou métastatique ; Au moins un traitement antérieur comprenant un schéma associant sels de platine/fluoropyrimidine ; Progression clinique avérée 6 mois après (ou pendant) la dernière dose de traitement adjuvant ou néo-adjuvant ; Récepteur HER2 négatif ou positif avec une progression documentée de la maladie lors d'un traitement antérieur contenant du trastuzumab.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse. Le patient, avec des métastases cérébrales traitées, peut participer si les lésions sont radiologiquement stables.
• Infection active nécessitant un traitement, à l'exception des critères relatifs au VIH et des critères relatifs à l’hépatite B et C pour la cohorte D.
• Antécédents de pneumopathie interstitielle, ou de pneumopathie non infectieuse nécessitant une corticothérapie active, ou pneumopathie en cours.
• Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des deux dernières années, à l'exception du vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu.
• Antécédents de sarcome de Kaposi et/ou de maladie de Castleman multicentrique.
• Antécédents de seconde tumeur maligne, à moins qu'après un traitement potentiellement curatif le patient ne montre aucun autre signe de la maladie.
• Chimiothérapie, radiothérapie curative, ou thérapie biologique du cancer dans les 4 semaines (dont 2 semaines de radiothérapie palliative) précédant la première dose du traitement en étude.
• Traitement précédent par des anti-PD-1, anti-PD-L1, ou par des virus oncolytiques (tels que le talimogene Laherparepvec).
• Vaccin vivant ou vivant-atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude. Les vaccins inactivés sont autorisés.
• Si une intervention chirurgicale majeure ou mineure a été réalisée sur ou près de la zone envisagée pour l'injection, le patient doit être remis de la toxicité et/ou des complications liées à l'intervention.
• Toxicités d’un traitement anti-cancéreux antérieur non revenues à un grade ≤ 1 (CTCAE).
• Toxicités et/ou complications suite à une injection ou une radiothérapie, dont le patient ne s’est pas remis.
• Hypersensibilité connue au coxsackievirus A21 et/ou au pembrolizumab, ou à l'un de leurs excipients.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive. Si le patient séropositif au VIH, est bien contrôlé par une thérapie antirétrovirale, selon les critères de l'étude, il peut être inclus.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• Cohorte D : antécédent d’hémorragie variqueuse œsophagienne ou gastrique au cours des 6 derniers mois ; ou d’encéphalopathie hépatique cliniquement diagnostiquée dans les 6 mois précédant le début de l'intervention de l'étude.
• Cohorte E : cancer gastrique épidermoïde ou indifférencié.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de réponse objective (ORR) selon les critères RECIST v1.1., nombre de participants qui présentent une toxicité limitant la dose (DLT) . 2ème partie : nombre de patients ayant connu un ou plusieurs événements indésirables (AEs) ou ayant abandonné l'étude en raison d'un événement indésirable (AE).