Etude VolATIL : étude de phase 2, visant à évaluer l’intérêt d’associer le vaccin UCPVax et l’atézolizumab, chez des patients ayant un cancer positif au Papillomavirus Humain (virus HPV).

Résumé

70% des cancers du col de l’utérus, 95% des cancers de l'anus et environ 70% des cancers de L’oropharynx sont liés à l'infection par HPV (Papillomavirus Humain). Les protéines oncogéniques de HPV sont des transactivateurs de la télomérase. En effet, l’oncoprotéine E6 transactive la télomérase humaine (hTert). Les points de contrôle immunitaire PD-1/PD-L1 sont des cibles candidates pertinentes pour l’immunothérapie dans les cancers HPV +, en raison du rôle important de PD-1 et de son ligand PD-L1 dans l’évasion du système immunitaire induit par HPV. Il existe de fortes raisons d’utiliser le traitement PD-1 dans les cancers HPV +, mais le traitement anti-PD-1 / PD-L1 induit un nombre limité de réponses à long terme dans ce type de cancer. Le développement d'une nouvelle association afin d'étendre l'efficacité clinique des anti-PD-1/PD-L1 présente donc un intérêt. L'association d'un traitement anti-PD-1 / PD-L1 à un vaccin anti tumoral a donc un intérêt tout particulier dans les cancers HPV +. En effet, les vaccins anticancéreux peuvent induire une activation et une expansion des cellules T spécifiques de la tumeur et, par conséquent, restaurer le cycle immunitaire chez des patients dépourvus de réponses anti tumorales préexistantes. L’objectif de l’étude est d’évaluer évaluer l’intérêt d’associer un vaccin, l’UCPVax, et l’atézolizumab, chez des patients ayant un cancer positif au Papillomavirus Humain (virus HPV). Lors de la phase d’induction, les patients recevront une vaccination par UCPVax dans 2 sites séparés, 1 fois par semaine pandant 6 semaines, associé à de l’atézolizumab toutes les 3 semaines pendant 2 mois. Les patients ayant montré une réponse au traitement entreront dans la partie de rappel. Les patients recevront une vaccination par UCPVax toutes les 6 semaines pour les 2 premiers rappels puis toutes les 9 semaines pour les rappels 3 à 5, associés à de l’atézolizumab toutes les 3 semaines. Le traitement sera répété jusqu’à 2 ans maximum, en l’absence de rechute ou d’intolérance. Les vaccinations se feront allongées à l’hôpital pour avoir une surveillance clinique des signes vitaux toutes les heures. Les patients seront gardés en surveillance pandant 4h pour les vaccinations 1 et 2, pendant 2h pour la 3ème vaccination et pendant 1h pour les autres. Les patients seront revus tous les 2 mois. A chaque visite de suivi, un scanner du corps entier sera effectué et un questionnaire de qualité de vie à compléter. Les patients auront une visite de fin de vaccination 1 mois après la dernière vaccination, une visite de fin de traitement par l’atézolizumab, 1 mois après la dernière administration, avec un scanner et un bilan biologique à chaque fois. Les patients seront ensuire revus tous les 3 mois à partir de la visite de fin de traitement et jusqu’à la visite de fin d’étude. Ils auront une visite de suivi 5 mois après l’arrêt de l’atézolizumab. La dernière visite aura lieu lorsque le dernier patient aura effectué la visite des 5 mois après l’arrêt du traitement par l’atézolizumab.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4116
• EudraCT/ID-RCB : 2019-000881-39
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03946358

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : VolATIL : Etude de phase II évaluant l’intérêt d’associer le vaccin UCPVax et l’atezolizumab dans le traitement des cancers positifs au Papillomavirus Humain (virus HPV)

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2, à simple bras et multicentrique. Lors de la phase d’induction, les patients reçoivent une vaccination par UCPVax en SC dans 2 sites séparés à J1, J8, J15, J29, J36 et J43, associé à un traitement par l’atézolizumab en IV, toutes les 3 semaines pendant 2 mois. Les patients en progression de la maladie (confirmation par 2 scanners du corps entier) arrêtent le traitement. Les patients ayant une réponse complète/partielle ou une maladie stable entrent dans la phase de rappel. Les patients reçoivent une vaccination par UCPVax en 2 rappels espacés de 6 semaines, puis les rappels 3 à 5 espacés de 9 semaines. Les patients reçoivent également de l’atézolizumab en IV, toutes les 3 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable, pendant 2 ans maximum. Les vaccinations se font allongées à l’hôpital pour avoir une surveillance clinique des signes vitaux toutes les heures. Les patients sont gardés en surveillance pendants 4h pour les vaccinations 1 et 2, pendant 2h de pour la vaccination 3 et pendant 1h pour les autres. Les patients sont suivis tous les 2 mois. A chaque visite de suivi, un scanner du corps entier est effectué et un questionnaire de qualité de vie complété. Les patients ont une visite de fin de vaccination 1 mois après la dernière vaccination, une visite de fin de traitement par l’atézolizumab, 1 mois après la dernière administration avec un scanner et un bilan biologique à chaque fois. Ensuite, ils sont revus tous les 3 mois à partir de la visite de fin de traitement et jusqu’à la visite de fin d’étude. Ils ont aussi une visite 5 mois après l’arrêt de l’atézolizumab. Puis, la dernière visite a lieu lorsque le dernier patient aura effectué la visite des 5 mois après l’arrêt du traitement par l’atézolizumab.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer le taux de réponse objective à 4 mois (iRECIST).

Objectifs secondaires :

• Etudier l’impact de l’association UCPVax et atézolizumab sur la survie globale et la survie sans progression.
• Evaluer l’impact de l’immunothérapie combinée sur la qualité de vie relative à la santé des patients.
• Evaluer la tolérance d’UCPVax en association avec un anti-PDL1.
• Analyser le génotypage des tumeurs pour l’expression d’HPV, P53 et PDL1 et étudier la corrélation de ces biomarqueurs avec l’efficacité du traitement.
• Evaluer les réponses immunitaires T anti-HPV et anti-TERT avant et après traitement dans le sang périphérique.
• Etudier l’impact de l’association UCPVax et atézolizumab sur l’infiltration des métastases par les lymphocytes infiltrant la tumeur.
• Evaluer la faisabilité de la production et l’expansion des TILs pour la thérapie cellulaire avant et pendant la vaccination.
• Caractériser la valeur prédictive des biomarqueurs solubles (PD-L1 soluble ainsi que des biomarqueurs angiogéniques et les biomarqueurs liés au stroma).

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans et ≤ 75 ans.
• Cancer HPV positif prouvé histologiquement, défini comme p16 + (IHC) ou par génotypage d’HPC (correspondant à l’un des types de carcinome épidermoïde suivant : cancer du canal anal, ORL, de l’utérus ou de la vulve).
• Maladie localement avancée ou métastatique.
• Patient traité après une 1ère ligne de traitement standard appliqué dans une maladie avancée ou métastatique.
• Maladie mesurable selon les critères iRECIST v1.1 (les lésions précédemment irradiées ne peuvent être considérées comme maladie mesurable que si la progression de la maladie a été documentée sans équivoque sur ce site depuis la radiothérapie).
• Patient devant avoir un intervalle obligatoire sans traitement d’au moins 21 jours après les traitements antérieurs antitumoraux systémiques.
• Disponibilité d’un prélèvement tumoral avant traitement et présence d’une lésion tumorale appropriée pour une biopsie.
• Indice de performance < 2 (OMS).
• Fonction hématologique : taux de lymphocyte à l’inclusion ≥ 0,8 x 10^9/L ; taux de neutrophile ≥ 1,5 x 10^9 /L ; plaquettes ≥ 100 x 10^9 /L ; hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine < 2,5 x LNS ; transaminases < 2,5 x LNS ou 5 x LNS si métastases hépatiques ; rapport de temps international normalisé de thromboplastine ≤ 1,5.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 40 ml/min (formule de MDRD).
• Valeurs de laboratoire : albumine sérique ≥ 30 g/L ; troponine ≤ LNS ; BNP ≤ LNS.
• Contraception efficace pour les patientes en âge de procréer pendant la durée et d’étude (les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles présentaient une aménorrhée depuis 12 mois ou plus après la cessation des traitements hormonaux exogènes et si elles présentaient des taux d’hormone lutéinisante et stimulant le follicule dans la période post-ménopausique pour l’établissement).
• Méthode de barrière efficace pour les patients avec une partenaire en âge de procréer pendant l’étude et pendant 5 mois suivant l’arrêt du médicament à l’étude.
• Test de grossesse négatif avant le début du traitement pour les femmes en âge de procréer.
• Affiliation à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Douleur non contrôlée liée à la tumeur : patient soumis à un risque d’expositions à des corticoïdes ou à des hospitalisations itératives.
• Métastases actives connues du système nerveux central et/ou méningite carcinomateuse. Les sujets atteints de métastases cérébrales préalablement traités et présentant une stabilité radiologique et clinique sont autorisés.
• Epanchement pleural non contrôlé, épanchement péricardique, ascite ou fistule symptomatique.
• Insuffisance fonctionnelle des organes : insuffisance cardiaque connue due à une coronaropathie instable, insuffisance respiratoire, infection non contrôlée ou autre condition de risque vital.
• Antécédents connus de bacille tuberculeux.
• Maladie active ou antécédent de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren, syndrome des anticorps anti-phospholipides, syndrome de Guillain-Barré ou sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes: Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune et prenant une hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour l'étude, Les patients présentant un diabète sucré de type 1 et recevant un traitement à base d’insuline sont éligibles pour l’étude, Les patients souffrant d’eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronicus ou de vitiligo présentant des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont admissibles à l’étude si toutes les conditions suivantes sont remplies: éruptions cutanées couvrant < 10% de la surface corporelle, maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance, pas d’exacerbation aiguë de la maladie sous-jacente nécessitant du psoralène plus des rayons UVA, méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine, ou des corticostéroïdes oraux à puissance élevée au cours des 12 derniers mois.
• Traitement immunosuppresseur (à savoir corticoïdes > 10mg d’hydrocortisone ou dose équivalente) dans les 14 jours précédant le début prévu du traitement à l’étude.
• Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (corticostéroïdes ou immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple thyroxine, insuline) est autorisée.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique ou secondaire (des antécédents de pneumopathie par rayonnement dans la fibrose du champ de rayonnement sont autorisés), ou preuve de pneumonie évoluée nécessitant un traitement systémique 28 jours avant le début prévu du traitement à l’étude.
• Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude, y compris, mais sans s’y limiter, l’hospitalisation pour complications d’infection, bactériémie ou pneumonie grave.
• Patient ayant une hémorragie intra-alvéolaire, une fibrose pulmonaire, un asthme non contrôlé ou une maladie obstructive chronique (MPOC), défini comme au moins une hospitalisation dans les 4 mois précédent l’inclusion ou au moins 3 exacerbations au cours de la dernière année précédant l’inclusion.
• Patient avec FEVG < 40%.
• Hospitalisation pour maladie cardiovasculaire ou pulmonaire dans les 4 semaines précédant l’inclusion.
• Alcoolisme ou abus de drogue.
• Diagnostic d’une autre tumeur maligne dans les 3 ans précédant l’inclusion, à l’exception du carcinome basocellulaire de la peau traité curativement et/ou du cancer du col de l’utérus ou du sein réséqué de manière curative.
• Patient ayant déjà reçu une immunothérapie antitumorale (anti-PD-L1 ou anti-CTLA4 ou toute autre immunothérapie (la vaccination HPV est permise)).
• Traitement avec des antibiotiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques sont admissibles à l’étude.
• Patient sous traitement chronique par corticoïdes systémiques ou par d’autres immunosuppresseurs (la prednisone ou la prednisolone ≤ 10 mg / jour sont autorisés) pendant une période d’au moins 4 semaines et dont le traitement n’a pas été interrompu une semaine avant le début du traitement.
• Patient nécessitant une oxygénothérapie.
• Patient ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant l’inclusion ou anticipation de la nécessité d’un tel vaccin vivant atténué au cours de l’étude (les patients doivent accepter de ne pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué dans les 28 jours précédant l’inclusion, pendant le traitement ou dans les 5 mois suivant la dernière administration d’atézolizumab).
• Transplantation de moelle osseuse allogénique antérieure ou transplantation d’organe solide.
• Intervention chirurgicale majeure autre qu’un diagnostic dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude ou anticipation de la nécessité d’une intervention chirurgicale majeure au cours de l’étude.
• Toxicité liée au traitement précédent > 1 (selon les critères de la NCI), à l’exception de l’alopécie de grade 2.
• Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d’hypersensibilité graves à des anticorps chimériques ou humanisés ou à des protéines de fusion.
• Hypersensibilité aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) ou à d’autres anticorps recombinants humains ou humanisés.
• Toute condition médicale ou psychiatrique pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de réponse objective.